晚期乳腺癌內(nèi)分泌一線藥物治療策略的選擇

溫醫(yī)一院劉海光 2019-11-30

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單藥治療

激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌單藥一線治療可以是芳香化酶抑制（AI），他莫昔芬（TAM，雌激素受體調(diào)節(jié)劑）或氟維司群（雌激素受體下調(diào)劑）。

一線內(nèi)分泌治療的選擇決定因素包括既往輔助內(nèi)分泌治療的藥物和治療效果以及內(nèi)分泌是否耐藥的判斷。

在單藥治療中， AI是傳統(tǒng)的治療推薦，但隨著Falcon研究的發(fā)表確立了氟維司群在一線療效優(yōu)于AI的地位。

462例患者（氟維司群組n = 230，阿那曲唑組 n= 232），主要研究終點是無進展生存時間（PFS），氟維司群組相對于阿那曲唑組帶來了顯著改善（危險比0.797，95%置信區(qū)間0.637- 0.999，P=0.0486）；中位PFS，氟維司群16.6 個月vs 阿那曲唑13.8個月，中位隨訪25個月。

次要終點OS在成熟度31%的情況下目前未報道明顯差異，氟維司群和阿那曲唑兩組ORR分別為46.1% 和44.9% ，CBR 為78.3% 和74.1% ，均沒有統(tǒng)計學差異。

兩組生活質(zhì)量相仿。最常見的不良事件，氟維司群和阿那曲唑組分別為關(guān)節(jié)痛（16.7 % vs. 10.3 %）和潮熱（11.4 % vs.10.3 %）。

故目前氟維司群被推薦為優(yōu)選的一線治療選擇。

聯(lián)合靶向治療

哌柏西利（Palbociclib，PD-0332991）是一種口服的細胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）4和6的小分子抑制劑，具有雌激素受體陽性乳腺癌細胞生長抑制活性和與抗雌激素協(xié)同作用的臨床前證據(jù)。

PALOMA- 1（Ⅱ期研究）（n=165,1:1隨機）中，來曲唑組的中位無進展生存期為10.2個月（95%置信區(qū)間5.7-12.6），哌柏西利(125mg/d,d1-21,每4周重復）聯(lián)合來曲唑組為20.2個月（13.8-27.5個月）（HR 0.488，95%可信區(qū)間0.319-0.748；單側(cè)p=0.0004）。

接著，PALOMA- 2（Ⅲ期研究）（n=666, 2:1隨機）入組ER陽性、Her2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女接受palbociclib 來曲唑或安慰劑來曲唑治療，入組人群以前沒有接受針對晚期疾病的治療。

主要終點是研究者評估的無進展生存率；次要終點是總生存率、客觀有效率、臨床獲益率、患者報告的結(jié)果、藥代動力學效應和安全性。

研究的結(jié)果是哌柏西利來曲唑組的中位無進展生存期為24.8個月（95%置信區(qū)間，22.1-不可評估），安慰劑來曲唑組為14.5個月（95%CI，12.9-17.1）（疾病進展或死亡風險比，0.58；95%CI，0.46-0.72；P<0.001）。

哌柏西利來曲唑組和安慰劑來曲唑組最常見的3或4級不良事件是中性粒細胞減少（66.4% vs.1.4%），白細胞減少（24.8% vs.0%），貧血（5.4% vs.1.8%），疲勞（1.8% vs.0.5%）。哌柏西利來曲唑組有1.8%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少，安慰劑來曲唑組無一例出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少。

因不良事件導致的任何研究治療的永久中斷在哌柏西利來曲唑組有43名患者（9.7%），安慰劑-來曲唑組有13名患者（5.9%）。

MONALEESA-2 III期研究（n=668）評價了ribociclib (300mg/d,d1-21,每4周重復）來曲唑和安慰劑來曲唑在一線內(nèi)分泌治療中的療效。

同樣入組了既往沒有針對晚期疾病進行全身治療的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性HR /HER2陰性乳腺癌患者，主要終點是研究者評估的無進展生存率；次要終點是總生存率、客觀有效率、和安全性。

無進展生存期在ribociclib組明顯長于安慰劑組（風險比為0.56；95%可信區(qū)間為0.43-0.72；P=3.29×10-6）。隨訪時間中位數(shù)為15.3個月。18個月后，無進展生存率在ribociclib為63.0%（95%置信區(qū)間[CI]，54.6-70.3），在安慰劑組為42.2%（95%置信區(qū)間，34.8-49.5）。在基線時可測量的疾病患者中，客觀總有效率分別為52.7%和37.1%（p<0.001）。

兩組中超過10%的患者報告的常見3級或4級不良事件為中性粒細胞減少（ribociclib組為59.3%，安慰劑組為0.9%）和白細胞減少（21.0%vs.0.6%）；因不良事件而中斷的比率分別為7.5%和2.1%。

在MONALEESA-7 III期研究（n=672）在絕經(jīng)前女性ribociclib 卵巢功能抑制和TAM或非甾體AI對比安慰劑卵巢功能抑制和TAM或非甾體AI同樣在一線治療中顯示了10.8個月的額外中位PFS獲益（23.8 vs.13.0月）。

MONARCH 3 III期研究（n=493，2:1隨機）是在既往無針對于晚期疾病系統(tǒng)治療的HR /HER 2-絕經(jīng)后晚期患者開展的臨床研究?；颊呓邮?/span>abemaciclib（150mg bid/d，連續(xù)不間斷）或安慰劑聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑（阿那曲唑或來曲唑）。

主要終點是研究者評估的無進展生存率；次要終點是總生存率、客觀有效率、和安全性。

結(jié)果abemacilib組中位無進展生存期明顯延長（危險比0.54；95%可信區(qū)間0.41-0.72；P=0.000021；中位PFS：abemacilib組28.2個月，安慰劑組14.8個月）。在可測量疾病患者中，abemacilib組的客觀緩解率為59%，安慰劑組為44%（P=0.004）。

在abemacilib組，腹瀉是最常見的副作用（81.3%），但主要是1級（44.6%）。比較Abemacilib和安慰劑，最常見的3或4級不良事件是中性粒細胞減少（21.1%比1.2%），腹瀉（9.5%比1.2%），和白細胞減少（7.6%比0.6%）。

三種CDK抑制劑在安全性方面存在一些差異：

abemaciclib中性粒細胞減少較少，但相關(guān)的腹瀉增多；

palbociclib肝毒性較低；

ribociclib具有QT間期延長的可能性；

Abemaciclib顯示出重要的單藥活性以及穿過血腦屏障的潛力。

AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑療效更好，生活質(zhì)量高。在未經(jīng)內(nèi)分泌治療或先前暴露于內(nèi)分泌治療但沒有明確耐藥的患者， AI加將CDK 4/6抑制劑，可顯著改善中位PFS（增量約為10個月），并且具有可接受的毒性特征。

因此，對于接受卵巢功能抑制的絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女和絕經(jīng)后婦女來說，這是目前治療的一個潮流選擇。從輔助AI結(jié)束后12個月內(nèi)復發(fā)的患者可能不適合這種內(nèi)分泌靶向治療組合。生活質(zhì)量與單用內(nèi)分泌治療相比具有可比性。

而一項包含202例患者用藥的多中心、開放標簽、單臂的2期臨床研究（BOLERO-4臨床研究），依維莫司聯(lián)合來曲唑一線治療的中位無進展生存期（PFS）為22.0個月，中位總生存期尚未達到（截止數(shù)據(jù)日期2016年12月17日，平均隨訪時間為29.5個月。）。

同時，在50名進展的患者中，繼續(xù)跨線接受依維莫司聯(lián)合依西美坦治療的患者的中位無進展生存期為3.7個月。

該結(jié)果為雌激素受體陽性的晚期乳腺癌患者提供一線依維莫司聯(lián)合來曲唑治療提供了理論依據(jù)。

提示靶向拮抗哺乳動物雷帕霉素途徑（mTOR）與抗雌激素受體聯(lián)合應用可預防或延緩晚期乳腺癌一線治療患者的內(nèi)分泌抵抗。

考慮到患者群體的沉重基線疾病負擔，本研究中獲得的平均PFS尤其令人印象深刻：96.0%有轉(zhuǎn)移性疾病，67.8%有3個或更多轉(zhuǎn)移部位，60.9%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

作者簡介

黃平

中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師

浙江省康復醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會青年委員

2016年10月-2017年03月在國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）掛職擔任審評員工作。

畢業(yè)于浙江大學臨床醫(yī)學本碩七年制專業(yè)。

主要從事乳腺癌內(nèi)科的臨床工作，具有比較豐富的國內(nèi)和國際多中心新藥臨床試驗經(jīng)驗，擅長乳腺癌術(shù)后輔助規(guī)范化治療和晚期乳腺癌的內(nèi)分泌和靶向治療以及化療。

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