▎藥明康德/報道哪一種創(chuàng)新療法最能代表當(dāng)下的醫(yī)藥領(lǐng)域？也許有人會說基因編輯療法，或是選擇RNA療法。但從整體上看，盡管這些療法領(lǐng)域取得了顯著的進步，小分子藥物和生物制劑依然是絕對的主流。從自身的性質(zhì)上看，這兩者的長處與短板也很明顯。拿生物制劑來說，它在目前有著大量的重要應(yīng)用，但其自身體積偏大，往往只能靶向細(xì)胞外的靶點。此外，它們也很難口服使用。而小分子藥物則受限于靶點自身的結(jié)構(gòu)。很多時候，科學(xué)家們難以找到與致病蛋白牢牢結(jié)合的分子。也正是由于種種原因，現(xiàn)在的科學(xué)家們只能無奈地接受這樣一個事實：人類的蛋白質(zhì)組中，大約90%的成員參與了生物學(xué)進程，可能與疾病有關(guān)聯(lián)。然而許多超出了我們目前的能力范圍，無法有效地進行靶向。
2017年，一家名為Vividion的生物技術(shù)新銳橫空出世。利用斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Benjamin Cravatt教授開發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)，這家公司能夠突破傳統(tǒng)小分子藥物的局限，篩選出全新的藥物結(jié)合位點，讓“不可成藥”的靶點成為歷史。最近，藥明康德內(nèi)容團隊與Vividion首席執(zhí)行官Diego Miralles博士進行了一場對話。在Miralles博士的介紹下，讓我們一道領(lǐng)略這家公司的奧妙吧。Diego Miralles博士最初是一名治療HIV感染的醫(yī)生。行醫(yī)經(jīng)歷讓他極為看重小分子藥物的重要性——“多少人靠著小分子藥物活命？” Miralles博士問道。在他看來，抗體療法、細(xì)胞療法、乃至基因療法都是非常令人振奮的突破，但它們還不夠“全球化”。即便是存在了30多年的抗體類療法，在全世界范圍內(nèi)，目前也只有一小部分的人能用上。相反，小分子藥物和疫苗則要全球化得多。“這就是為何我想要拓展小分子藥物的理由。在可見的未來，這是唯一能治療所有80億地球人口的方法。” Miralles博士說道。
Vividion是他大展身手的舞臺。使用其科學(xué)創(chuàng)始人帶來的“蛋白質(zhì)組小分子篩選技術(shù)”和“合成化學(xué)技術(shù)”，Vividion的核心圍繞著一類特殊的“小分子片段庫”。這類小分子片段上帶有可共價修飾的結(jié)構(gòu)，并能用于整個蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)的篩選。在眾人所關(guān)注的多個靶點蛋白上，Vividion的技術(shù)平臺能夠篩選出全新的成藥位點，并能相應(yīng)設(shè)計出不同的靶向策略。據(jù)介紹，這些策略包括直接影響，變構(gòu)調(diào)節(jié)，以及靶向降解等。這讓我們能以前所未有的靈活度去處理那些“不可成藥”的靶點。“我們的技術(shù)平臺有三個關(guān)鍵，” Miralles博士介紹說道：“第一個關(guān)鍵是能在完整的細(xì)胞中，在天然的環(huán)境下進行靶點的篩選和鑒別。這時，篩選的蛋白都處于更為自然的環(huán)境里；第二個關(guān)鍵是拓展化學(xué)空間，讓具有高度sp3雜化特征（或拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)）的分子具有更高的三維復(fù)雜性，與此同時又保持體積較?。?/span>第三個關(guān)鍵是能高特異性地在靶點蛋白和藥物分子之間形成共價鍵。”利用這個技術(shù)平臺，Vividion專注于那些已經(jīng)得到重復(fù)驗證，有著高度臨床價值，卻在傳統(tǒng)意義上“不可成藥”的靶點。目前這個靶點的清單上，有著150-300個對象，每一個都有望解決重要的未竟醫(yī)療需求。而Vividion篩選出的分子有望靶向這些蛋白上的半胱氨酸，以此評估靶向藥物分子的潛在作用。
建立了技術(shù)平臺之后，Vividion的主要關(guān)注目標(biāo)為免疫相關(guān)疾病。“在免疫學(xué)領(lǐng)域有許多得到了高度驗證的靶點。當(dāng)然，這也包括了腫瘤學(xué)等與免疫有關(guān)的疾病領(lǐng)域。” Miralles博士說道。聊到直接抑制這些靶點的療法，Miralles博士展露出了很大的信心。他聊到最近發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一篇論文，指出BTK抑制劑ibrutinib與Bcl2抑制劑venetoclax聯(lián)用，能將經(jīng)治的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的完全緩解率提高到88%。“我相信Vividion的小分子藥物療法能極大拓展我們現(xiàn)有的療法武器庫，給患者帶來更多收益。”蛋白降解療法也在Vividion的視野之中。“理論上說，蛋白降解療法能在耐藥方面帶來影響，” Miralles博士說道：“但我們還需要時間評估。”為了更好地實現(xiàn)其平臺的潛力，Miralles博士相信需要先“選對靶點”，這才能帶來具有足夠差異化，且有巨大影響力的藥物。對于公司取得的快速發(fā)展，Miralles博士認(rèn)為與藥明康德的合作關(guān)系是成功的核心。“藥明康德在我們的發(fā)展道路上做出了重要的貢獻，為我們提供了質(zhì)量極高的服務(wù)！這些合作讓我們能同時推進大量的研發(fā)項目，” Miralles博士說道：“這里的關(guān)鍵在于執(zhí)行力。我們目前正在推進4個不同的項目，它們都需要大量的化學(xué)能力。其中一些涉及雙特異性降解劑的項目尤其如此。為了完成所有的項目，我們必須借助能勝任這些工作，并且極為可靠的外部力量。在這一方面，藥明康德是不可或缺的。”未來，Vividion計劃雙管齊下，一方面繼續(xù)打磨技術(shù)平臺，一方面推進管線的研發(fā)。“許多小型生物技術(shù)公司沒有能夠產(chǎn)生多個領(lǐng)先項目的技術(shù)平臺，但Vividion不一樣。我們認(rèn)為對技術(shù)的投入，能給我們帶來許多選擇。” Miralles博士評論道。未來4-5年，Miralles博士期望能將4-5個項目推進至臨床，并與生物技術(shù)公司和大型藥企達成更多合作。當(dāng)問到Vividion還需要什么工具和技術(shù)時，Miralles博士的回答是“虛擬化學(xué)與其應(yīng)用”，以及“更多預(yù)測性、計算性的方法，以了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以及小分子與靶點如何結(jié)合”。說到10年后的情形，Miralles博士也做出了他的預(yù)判：“現(xiàn)在我們已經(jīng)了解了許多人類疾病的根源，未來我希望目前困難的生物學(xué)問題還能有大量減少。我也相信在過去10年里積累的科學(xué)知識，尤其是基因組學(xué)的知識，再輔以新技術(shù)的發(fā)展，會解決許多目前無法治療的疾病。這意味著每年獲批的藥物會更多，我們每年能迎來超過100個藥物。”點擊文末“閱讀全文/Read more”，即可訪問英文訪談全文網(wǎng)址。參考資料： Expanding the Target Universe and the Therapeutic Opportunities of Small Molecules Through Covalency – Previously Thought Impossible. Retrieved November 11, 2019, from https://wxpress./expanding-the-target-universe-and-the-therapeutic-opportunities-of-small-molecules-through-covalency-previously-thought-impossible/
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