“當(dāng)你被一種威脅生命的疾病所纏繞時，便很難花時間去做夢未來了。”
1989年，年僅8歲的Jenny時不幸成為了囊性纖維化（CF）的患者之一，自此這一陌生而致命的疾病在她的生命中蔓延開來。她問醫(yī)生：“什么是囊性纖維化？”醫(yī)生解釋道：囊性纖維化是一種罕見的、進(jìn)行性的、危及生命的疾病，其結(jié)果是在肺部、消化道和身體其他部位形成厚粘液。它會導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸和消化問題以及其他并發(fā)癥，如感染和糖尿病。她接著問：“為什么我會患上這一疾病呢？”醫(yī)生沉默了。1989年8月25日，隨著研究的不斷深入，密歇根大學(xué)和多倫多兒童醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)囊性纖維化的發(fā)病機(jī)制是名為 CFTR 的基因發(fā)生突變，從而使該基因編碼的蛋白質(zhì)出現(xiàn)缺陷。目前已知的 CFTR 基因突變約2000種，最常見的類型為 F508del 突變。聽聞“致病原因”已被找到的Jenny在自己的《樂觀日記》上寫到：“這一天對我來說是最好的一天，因?yàn)槲矣谢钕氯サ臋C(jī)會了！”
30年后的今天，Jenny已然結(jié)婚生子，和家人幸福的生活著。她說：“在我心里一直都知道CF將在我的有生之年被治愈，而我也十分堅(jiān)強(qiáng)與之斗爭著，隨時迎接這一天的到來！”不僅僅是Jenny，90%的CF患者翹首以盼的“治愈”之日，終于來臨了！2019年10月21日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）只用了3個月便審批了治療囊性纖維化（cystic fibrosis）的第一個三聯(lián)療法 Trikafta （elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor），該療法可用于治療12歲以上，攜帶最常見基因突變（在CFTR基因中具有至少一個F508del突變）的囊性纖維化患者。此外，它還被列為孤兒藥，可享受臨床試驗(yàn)稅收抵免和申請上市時免收處方藥使用費(fèi)等優(yōu)惠政策，以鼓勵罕見病藥物的研發(fā)。DOI:https:///10.1016/S0140-6736(19)32597-8此相關(guān)研究細(xì)節(jié)與內(nèi)容在國際重磅期刊《The Lancet》上刊登，并且美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）院長Francis Collins博士在《The New England Journal of Medicine》上發(fā)表社論對此研究評價到：“這一發(fā)現(xiàn)表明，90％的囊性纖維化患者可能很快就能夠接受安全且有效的分子靶向治療了。” DOI: 10.1056/NEJMe1911602 囊性纖維化的分子靶向療法的進(jìn)展 圖片來源：NEJM致病基因被找到了，那么基因療法還遠(yuǎn)嗎？自20世紀(jì)90年代末開啟的基因療法之旅，看似火熱卻進(jìn)展并不順利，其原因在于藥物的研究必須既包括可以糾正CFTR蛋白錯誤折疊的小分子“糾正劑”，也需要包括那些在到達(dá)細(xì)胞膜時可以激活其功能的小分子“增強(qiáng)劑”。于是Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥）公司與NIH開始了近20年的合作，致力于通量小分子校正劑和增強(qiáng)劑的研發(fā)上，直到2012年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個藥物，即增強(qiáng)劑ivacaftor，用于解決引起囊性纖維化的根本原因：相對罕見的G551D CFTR突變，其編碼的蛋白質(zhì)不存在折疊錯誤的問題，它只需要在細(xì)胞膜上激活即可。但這并不是他們想要的最終結(jié)果，因?yàn)閮H僅約有5％的囊性纖維化患者可從ivacaftor中獲益。于是，Trikafta（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor）三重聯(lián)合療法提上了日程。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)也相繼開啟：第一項(xiàng)試驗(yàn)是為期24周的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，受試對象是403名F508del基因突變和第二個等位基因突變導(dǎo)致無法產(chǎn)生CFTR蛋白或CFTR蛋白對ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor無反應(yīng)的患者。
第二項(xiàng)試驗(yàn)是為期四周的隨機(jī)雙盲主動對照試驗(yàn)，研究對象是107名有兩個相同F(xiàn)508del突變的患者。兩項(xiàng)試驗(yàn)中主要的分析著眼于預(yù)測的一秒鐘內(nèi)呼氣容積百分比的增加，稱為ppFEV1，這是囊性纖維化肺病進(jìn)展的一個確定標(biāo)志。研究結(jié)果顯示：在兩項(xiàng)試驗(yàn)中均達(dá)到主要終點(diǎn)。
在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，Trikafta與安慰劑相比，ppFEV1比基線水平提高13.8%。同時，還改善了患者的汗液氯化物、肺部惡化次數(shù)（呼吸癥狀和肺功能惡化）和體重指數(shù)。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，tezacaftor/ivacaftor相比，ppFEV1比基線水平提高了10%。Francis Collins博士 圖片來源：NIH |
