王炳元

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年消化內(nèi)科主任、教授、博士生導師，中國醫(yī)師協(xié)會脂肪肝專家委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會老年消化分會常委、中華消化學會老年協(xié)作組副組長、中華消化學會肝膽協(xié)作組委員、中國生物醫(yī)藥技術協(xié)會慢病管理分會常委、遼寧省醫(yī)學會肝病分會常委、遼寧省免疫學會老年免疫分會主任委員、遼寧省基層醫(yī)師協(xié)會消化病分會主任委員。

酒精相關性肝病的疾病譜包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化、酒精相關性肝癌，重癥酒精性肝炎屬于酒精相關性肝病中的特殊類型。

重癥酒精性肝炎患者如何精準管理？在2019沈陽酒精性肝病高峰論壇暨東北內(nèi)蒙脂肪肝分院學術會議上，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院王炳元教授作“重癥酒精性肝炎的精準管理策略”學術報告，詳細解讀重癥酒精性肝炎患者激素的應用技巧，肝膽相照平臺對本次會議進行直播，并對該講座進行整理，現(xiàn)分享如下。

基礎管理

AH最佳的基礎管理需要一個團隊，包括肝病學家、成癮專家、營養(yǎng)專家、善解人意的家屬或朋友和社會工作者（志愿者）。

強烈建議這個團隊的所有人員也接受一些動機訪談知識（或常識）和成癮相關臨床知識的培訓。

◆戒酒：90d后生存的最強預測因子是保持戒酒的能力。

◆營養(yǎng)支持：良好的營養(yǎng)支持是酒精性肝炎（AH）管理的核心原則。

◆運動和心理治療。

·皮質(zhì)類固醇激素·

皮質(zhì)類固醇具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能，包括抑制促炎性轉錄因子TNF-α和活化蛋白1（AP-1），降低TNF-α和IL-8的循環(huán)水平，能夠降低SAH患者的短期死亡率，提高28d的存活率。

2009年美國指南推薦（I類A級）：DF≥32，伴或不伴肝性腦病且沒有皮質(zhì)類固醇使用禁忌癥的患者，應該考慮4周療程的潑尼松龍（40mg/d，28d，然后停藥或2周內(nèi)逐漸減量）。

◆感染

◆消化道出血

◆鈉水潴留

◆高血糖與低血糖

◆骨質(zhì)丟失

◆精神異常

國內(nèi)外對皮質(zhì)類固醇治療的療效不一致、爭議不斷。主要源于以下幾點模糊的概念和定義不準確所致。

◆概念模糊

SAH的病理生理學改變就是由于腸道屏障破壞后，細菌、細菌的碎片、細菌（包括真菌）的DNA（或RNA）、內(nèi)毒素、腸壁壞死物質(zhì)、乙醇和乙醛等通過門靜脈到達肝臟，引起肝實質(zhì)急性炎癥反應，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛和腹脹、白細胞增多、膽紅素升高和凝血異常。如果炎癥沒有得到有效控制，繼續(xù)進展，則會出現(xiàn)心動過速、呼吸急促、精神狀態(tài)改變等SIRS的表現(xiàn)。

如果炎癥進一步發(fā)展（特別是繼發(fā)感染或出血），導致心、腦、腎、肺等重要臟器功能不全（甚至衰竭），出現(xiàn)ACLF。

因此，AH、SAH、SIRS、ACLF是ALD發(fā)展的不同階段或表現(xiàn)形式，而不是重疊。

◆評分標準糢糊

MDF評分是唯一針對SAH設計的評分方法，不能用于肝衰竭的評估。MDF是應用皮質(zhì)類固醇的唯一依據(jù)，其前提條件是沒有感染、活動性消化道出血、急性胰腺炎、活動性肺結核、未控制的糖尿病和精神病等。皮質(zhì)類固醇會增加AH并發(fā)癥或合并癥的風險。

MELD評分顧名思義是評估終末期肝病，是肝移植排隊順序的依據(jù)，不是針對SAH而設計，只是當SAH發(fā)展至ACLF時肝移植能夠使患者獲益較大而被用于SAH的評估，不是應用皮質(zhì)類固醇的依據(jù)。

小結：

MDF——重癥酒精性肝炎的評估（唯一的）

MELD——所有病因終末期肝硬化肝移植的評估

CPT——所有病因肝硬化嚴重程度的評估

CLIF——嚴重肝病合并多臟器功能衰竭的評估

◆皮質(zhì)類固醇用量、療程值得商榷

國外指南推薦，MDF≥32伴或不伴肝性腦病且沒有皮質(zhì)類固醇使用禁忌癥的患者，應該考慮4周療程的潑尼松龍（40mg/d，28d，然后停藥或2周內(nèi)逐漸減量），治療4-7d時進行Lille評分，如果Lille評分<0.45可預測皮質(zhì)類固醇的良好反應，建議將潑尼松龍持續(xù)4周，>0.45可立即停藥。

SAH是肝臟炎癥（實際上是SIRS的肝臟表現(xiàn)）的暴發(fā)期（或噴發(fā)期）。起始劑量40mg的潑尼松龍顯然是不足的，達不到迅速控制炎癥反應，2周后仍然應用40mg顯然是過量的，增加了皮質(zhì)類固醇的副作用。

◆皮質(zhì)類固醇不良反應的預防

無論國外指南還是臨床觀察，皮質(zhì)類固醇不良反應的預防幾乎都是模糊處理，沒有明確的方案。

我們在應用皮質(zhì)類固醇之前均制定明確的預案，即：

①應用質(zhì)子泵抑制劑預防消化道出血，與皮質(zhì)類固醇的靜脈和口服同步進行；

②應用頭孢類抗生素預防腸道細菌易位發(fā)生的感染，與靜脈同步；

③預防精神異常（有時與酒精戒斷綜合征不好區(qū)分），常規(guī)睡前鎮(zhèn)靜（地西泮），必要時也用阿普唑侖；

④隨時處理鈉水潴留（利尿劑）；

⑤常規(guī)給予骨化三醇和鈣制劑預防骨質(zhì)疏松；

⑥遵從內(nèi)分泌醫(yī)師的指導處理糖尿病，但不影響皮質(zhì)類固醇治療。

◆影響皮質(zhì)類固醇療效的因素

1.感染

高循環(huán)細菌DNA（ bacterial DNA，bDNA）可預測潑尼松龍治療7d內(nèi)發(fā)生的感染。與未使用強的松的患者相比，使用強的松的SAH患者在治療后發(fā)生嚴重感染的風險更大，這可能會抵消其治療效益。治療前監(jiān)測循環(huán)的bDNA水平可識別感染風險高的患者，使治療方法的選擇更加精準。

即使培養(yǎng)物顯示感染時，使用適當?shù)目股睾团R床穩(wěn)定性治療48小時后，還可以開始使用皮質(zhì)類固醇，因為這種策略能夠恢復肝功能，防止未來感染，提高存活率。

我們曾經(jīng)治療一例MDF為78.7的SAH合并糖尿病的患者，皮質(zhì)類固醇治療過程中出現(xiàn)肛周膿腫并切開引流，并沒有影響到患者的預后。

2.MDF的上限

實際上，在1995年就已經(jīng)有報道MDF<54皮質(zhì)類固醇應用是安全的，如果超過這個上限，旨在減少炎癥級聯(lián)反應的療法可能造成比益處更多的傷害。

當MDF>54時，在開始使用皮質(zhì)類固醇之前，需要徹底評估患者是否有未確診的感染和/或SIRS。

◆皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合治療

皮質(zhì)類固醇激素-效果不佳或增效的方法：

（1）N-乙酰半胱氨酸（NAC）

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一種強大的抗氧化劑，重建谷胱甘肽儲備以降低AH的氧化應激。STOPAH試驗表明，皮質(zhì)類固醇僅在1個月時降低AH的死亡率（8%對24%，P=5.006）。

另一項174名患者接受強的松龍聯(lián)合NAC治療（85名患者）或僅接受強的松龍治療（89名患者）的研究中，聯(lián)合治療組的感染率低于潑尼松龍組（p=0.001），死亡率也顯著降低（8%對24%，p=0.006），但在3個月時則沒有差異（22%對34%，p=0.06），6個月時，聯(lián)合組因肝腎綜合征死亡的頻率低于潑尼松龍組（9%對22%，p=0.02）。

公開報道的臨床研究表明，NAC對SAH的額外益處是有希望的，值得進一步研究。

（2）己酮可可堿（PTX）

己酮可可堿（PTX）是一種具有抗TNF-α活性的磷酸二酯酶抑制劑。對己酮可可堿治療AH的初步研究顯示，與肝腎綜合征相關的死亡率降低25%。

然而，來自STOPAH試驗的數(shù)據(jù)并不能證實己酮可可堿對存活的益處。

己酮可可堿與皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合治療6個月后也沒有生存率改善的證據(jù)。在7d內(nèi)對皮質(zhì)類固醇沒有反應的患者，通過改用己酮可可堿進行搶救治療，對2個月的生存率也沒有好處。

（3）美他多辛（ MTD）

美他多辛（metadoxine，MTD）是一種抗氧化劑，參與谷胱甘肽（GSH）的合成，并抑制肝臟脂肪變性。

根據(jù)Lille評分，MTD與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用可提高30d和90d的生存率以及對類固醇治療的反應。

抗炎保肝治療

推薦意見8：抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異，各有特點，值得進一步研究。應結合各種病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進行適當選擇。

ALD的治療方法（2018中國指南）

總結

?mDF是sAH的唯一評分方法；

?MELD是為肝移植篩選而定；

?CTP用于判斷肝硬化的程度；

?CLIF-C or CLIF-SOFA評價MODS/MOF；

?ACLF≠sAH≠ALD-ACLF；

?排除感染和出血，激素應用是安全的。