病例簡介

男，55 歲。發(fā)熱 3 天，右側(cè)季肋部疼痛 1 天。

現(xiàn)病史：病人 3 天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，以午后及夜間明顯，最高體溫 38.8℃ 左右，未系統(tǒng)治療，晨起后熱退，體溫能降至正常，但午后再次出現(xiàn)發(fā)熱，并于 1 天前感右側(cè)季肋部疼痛，咳嗽、深呼吸時明顯。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

輔助檢查（2016.06.09）：

血常規(guī)：白細胞 14.93×109/L、中性粒細胞比值 79.7%；

凝血：纖維蛋白原 5.51 g/L、D-二聚體 1.05 mg/L；

C-反應(yīng)蛋白 153.55 mg/L；降鈣素原 3.41ng/ml；

血糖 23.8 mmol/L、糖化血紅蛋白 9.8%。

予頭孢替安、克感敏、地塞米松等藥物治療，收入院。

既往有糖尿病病史 5 年。

胸部 CT（2017.06.09）：左肺上葉胸膜下斑片磨玻璃影，右肺下葉實變影，雙側(cè)胸腔積液（圖 1-4）。

診斷：肺炎克雷伯菌肺炎

診斷依據(jù)：

中年男性，病史較短，發(fā)熱、胸痛（提示胸膜炎可能），輔助檢查白細胞、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原和 D-二聚體等炎性指標(biāo)均升高。

胸部 CT 示左肺上葉胸膜下斑片磨玻璃影，縱隔窗不顯影，提示病變以滲出為主；右肺下葉實變影，內(nèi)見支氣管充氣征，結(jié)合病史、輔助檢查和影像特征，首先考慮社區(qū)獲得性肺炎。

病人有糖尿病病史，病變多發(fā)，胸腔積液明顯，需考慮革蘭陰性桿菌特別是肺炎克雷伯菌感染可能。

入院后予頭孢匹羅治療 2 天，病人仍發(fā)熱，改用哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星繼續(xù)抗感染治療，3 天后熱退。

輔助檢查（2017.06.14）：

血常規(guī)：白細胞 17.39×109/L、中性粒細胞比值 82.9%；

血糖 12.9 mmol/L；

尿常規(guī)：尿糖 4+、尿酮體 4+；

降鈣素原 0.95 ng/ml。

病人降鈣素原有所降低，且體溫降至正常，提示治療有效。

2 天后病人再次發(fā)熱，輔助檢查（2017.06.16）：

血常規(guī)：白細胞 12.45×109/L、中性粒細胞比值 84.8%；

C-反應(yīng)蛋白 160.76 mg/L；

降鈣素原 0.28ng/ml；

血糖 18.7 mmol/l。

病人 C-反應(yīng)蛋白較前略有升高，血糖升高，考慮再次發(fā)熱原因為血糖控制較差，感染未控制所致。

復(fù)查胸部 CT 示左肺上葉結(jié)節(jié)影，右側(cè)肺膿腫，縱隔淋巴結(jié)腫大，右側(cè)胸腔積液（圖 5-10）。病人自動出院，外院繼續(xù)住院治療，予引流、抗感染治療 1 周，病情好轉(zhuǎn)出院。

3 周后（2017.07.09）病人再發(fā)咳嗽、咳痰伴發(fā)熱，咳痰較多，多為黃色濃痰，自訴有臭味，偶為白色黏痰，伴胸悶，活動后稍氣促，遂再次入院。

輔助檢查（2017.07.16）：

血常規(guī)：白細胞 12.09×109/L、中性粒細胞比值 76.8%；

凝血：纖維蛋白原 5.8 g/L、D-二聚體 1.3 mg/L；

C-反應(yīng)蛋白 116 mg/L；降鈣素原 0.08ng/ml；

血糖 16 mmol/L。

痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌，對有效抗生素敏感。

胸部 CT（2017.07.19）示右肺膿腫，較前變化不大（圖 11-16）。診斷明確后予頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星抗感染治療，3 天后熱退。

復(fù)查胸部 CT（2017.07.25）示病變較前吸收（圖 17-20）。

輔助檢查（2017.07.27）：

血常規(guī)：白細胞 6.05×109/L、中性粒細胞比值 58.6%；

凝血：纖維蛋白原 5.55 g/L、D-二聚體 1.26 mg/L；

C-反應(yīng)蛋白 33.8 mg/L。

病人病情好轉(zhuǎn)，停用阿米卡星，繼續(xù)應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦治療。

輔助檢查（2017.08.08）：

凝血指標(biāo)均降至正常；

C-反應(yīng)蛋白 2.2 mg/L。

胸部 CT（2017.08.10）示病變較前明顯吸收（圖 21-24），好轉(zhuǎn)出院。2 月后復(fù)查（2017.10.10），病變進一步吸收（圖 25-26）。

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圖 5-10 右肺膿腫，內(nèi)有多發(fā)空腔、空洞影（2017.06.16）。

圖 11-16 右肺膿腫，可見液平，較前變化不大（2017.07.19）。

圖 17-20 病變較前吸收，無明顯液平（2017.07.25）。

圖 21-24 病變較前吸收（2017.08.10）。

圖 25-26 右肺下葉實變影，周圍可見纖維條索（2017.10.10）。

感染血清標(biāo)志物淺析

分析：血清學(xué)標(biāo)志物，如白細胞、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原及 D-二聚體等，因客觀性較強，在循證醫(yī)學(xué)中具有較重要的地位。初始測定的血清學(xué)標(biāo)志物可用于 CAP 的病因?qū)W診斷、危險度分級并指導(dǎo)治療。

血常規(guī)

白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比作為傳統(tǒng)的感染指標(biāo)目前在細菌感染中仍作為常用指標(biāo)，但在血流感染早期診斷及區(qū)分革蘭陰性菌與革蘭陽性菌感染方面作用不大，原因與影響白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比的因素較多有關(guān)。因為白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比在全身感染時既可升高也可以降低，白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比的升高并不一定能準(zhǔn)確反映病情的嚴重程度。

C-反應(yīng)蛋白

C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）屬于γ球蛋白，由 Tillet 和 Francis 在 1930 年首先發(fā)現(xiàn)，由于其能夠和肺炎鏈球菌莢膜上的 C 多糖發(fā)生化學(xué)沉淀反應(yīng)，故將其命名為 C-反應(yīng)蛋白。

CRP 是一種敏感的急性期炎性反應(yīng)蛋白質(zhì)，正常健康人群中血清 CRP 水平極低，通常不超過 5 mg/L，并在人體內(nèi)長期保持穩(wěn)定，因此微量的 CRP 變化就可以提示人體生理狀況改變。

發(fā)生細菌感染時，CRP 與細菌細胞壁上的 C 多糖結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活補體，然后由補體系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)以清除外來細菌或分子。常見病毒感染是在細胞內(nèi)進行的，完整的細胞膜上缺少暴露的磷脂蛋白而不能觸發(fā) CRP 的產(chǎn)生與結(jié)合，所以 CRP 在鑒別診斷細菌和病毒感染方面具有潛在價值。

當(dāng)機體受到創(chuàng)傷、感染及腫瘤破壞時，CRP 由 IL-6 和其它細胞因子刺激下從肝臟釋放出來，在數(shù)小時內(nèi)急劇上升，對早期感染的診斷有良好的價值。當(dāng)組織發(fā)生炎癥時，CRP 在炎癥刺激后 4-6 h 左右開始升高，濃度每 8 h 翻一番，36-50 h 后最高，其濃度可達正常值的數(shù)百倍；當(dāng)感染控制后，CRP 降低，半衰期為 19 h。其濃度快速下降或消失，是反映全身炎癥的非特異性標(biāo)志物。

一般來說，在進行抗感染治療后，CRP 水平會在 48 小時內(nèi)下降。前 48 小時 CRP 增加至少 22 mg/L 與抗生素治療無效相關(guān)，而 4 天內(nèi) CRP 減少至少 50 mg/L 與病情好轉(zhuǎn)相關(guān)。CRP 水平的升高或達到正常水平的延遲，與治療失敗及接受不恰當(dāng)?shù)目股刂委熡嘘P(guān)，故 CAP 病人初始治療后第 3 天測定 CRP 水平很有必要。初始治療后達到臨床穩(wěn)定病人的 CRP 水平顯著下降，低于 30 mg/L 時，不會發(fā)生嚴重并發(fā)癥。監(jiān)測初始治療后的 CRP 水平可提高 CAP 嚴重并發(fā)癥的預(yù)測能力。

CRP 雖然在菌血癥中有一定作用，但由于其在非細菌感染引起的炎癥反應(yīng)中也會上升的特點，限制了其在菌血癥診斷和監(jiān)測中的價值。其特異性不及能反映細菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)的降鈣素原。

降鈣素原

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是一種分子量為 13KDa 的糖蛋白，由 116 個氨基酸組成，結(jié)構(gòu)上包括降鈣蛋白、降鈣素和 N 端殘基片段。正常生理條件下由甲狀腺的濾泡旁細胞（C 細胞）生產(chǎn)，故又被稱為甲狀腺降鈣素。

降鈣素原無激素活性，其檢測過程幾乎不受外界干擾，敏感性和特異性都很高，廣泛地用于感染的診斷。此外，降鈣素原還是降鈣素的前體，可經(jīng)特異性肽鏈內(nèi)切酶裂解而產(chǎn)生降鈣素。不過，在存在炎癥時，該過程受到抑制。

正常條件下人血清 PCT 含量極低，濃度低于 0.05ng/ml，老年人、慢性疾病病人、以及不足 10% 的健康人血漿 PCT 質(zhì)量濃度高于 0.05ng/ml，最高可達 0.1ng/ml，但一般不超過 0.3ng/ml。

在全身炎癥反應(yīng)，尤其是細菌感染時，肝臟的巨噬細胞和單核細胞、肺及腸道組織的淋巴細胞及內(nèi)分泌細胞，在內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β及 IL-6 等作用下合成分泌大量的 PCT，導(dǎo)致血清 PCT 水平顯著升高。肺、腸道的感染 PCT 更容易升高。而在發(fā)生移植物宿主排異反應(yīng)、腫瘤相關(guān)發(fā)熱、病毒感染或過敏等非感染性炎性反應(yīng)時，病人的降鈣素原水平不升高或僅輕微升高，故降鈣素原水平可用于感染性疾病的鑒別診斷。

法國學(xué)者 Assicot 等在 1993 年最早從膿毒癥病人的血清中檢測出 PCT，并首次報告了血清 PCT 水平似與細菌感染的嚴重性有關(guān)。PCT 水平在細菌感染后 2-3 h 即升高，并在 12-24 h 達到峰值，且?guī)缀醪皇苣I功能狀態(tài)的影響；半衰期 25-30 h，故有效抗感染治療后最大日降幅為 50%，并隨病情減退而逐漸下降至正常水平。

嚴重細菌感染或者膿毒癥時，PCT 顯著升高，可達 100ng/ml 以上，通常見于腸道細菌產(chǎn)生的脂多糖或其他細菌成分跨腸道移位入血。血清 PCT 水平受病原體種類、感染及炎癥反應(yīng)程度的影響。

細菌性 ＞ 病毒、結(jié)核、非典型病原體

一般細菌性肺炎的 PCT 水平高于病毒、結(jié)核及非典型病原體（軍團菌除外）引起的肺炎。

結(jié)核菌和病毒感染會引起γ-干擾素的上升，降低 IL-1β對 PCT 的上調(diào)作用，導(dǎo)致 PCT 合成障礙。肺結(jié)核感染時 PCT 往往正常或輕度升高，病毒感染通常 PCT 不升高或僅輕度增高，嚴重感染時可升高，一般不會超過 1-2ng/ml，其原因可能是由于病毒感染中釋放的細胞因子（如干擾素-γ）抑制 TNF-α的產(chǎn)生。

2015 年的一項 Meta 分析指出，PCT 在鑒別嚴重的細菌感染和病毒感染方面的特異性為 88%，敏感性僅為 65%，因此 PCT 對鑒別細菌和病毒感染有應(yīng)用價值，但不能用作指導(dǎo)治療開始及中斷的指標(biāo)，且目前仍缺乏明確的截斷值。此外，漢坦病毒感染引起出血熱時血清 PCT 也可以明顯升高，大于 0.5ng/mL 者可達 50% 以上。

真菌感染時 PCT 數(shù)值變化很大，依真菌感染的類型而異：侵襲性真菌感染時 PCT 可以增高，局灶性真菌感染 PCT 很少增高，尤其免疫抑制及中性粒細胞減少合并真菌感染時病人的 PCT 不升高。長時間抗生素治療后 PCT 不能回復(fù)到正常范圍的感染病人需考慮合并真菌感染的可能。

PCT 濃度與感染嚴重程度呈正相關(guān)，感染消失后恢復(fù)正常，因此對嚴重細菌感染的早期診斷、判斷病情嚴重程度、預(yù)后、評價抗感染療效、指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用等方面都具有較高的臨床價值。PCT 的動態(tài)變化（升高）能夠更加準(zhǔn)確的反映感染的存在。

Christ-Crain 等對 302 例疑診為社區(qū)性獲得性肺炎病人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清 PCT 值小于 0.25ng/ml 時，通常認為不會發(fā)生感染，不推薦使用抗生素；處于 0.25-0.5ng/ml 時，表明可能存在感染，可以考慮使用抗生素；而大于 0.5ng/ml 時，則提示極可能存在感染，抗生素的應(yīng)用被強烈推薦。

以上述 PCT 界值指導(dǎo)可疑細菌性感染病人的抗生素治療，不但可以降低抗生素選擇性壓力，并且不會明顯增加不良預(yù)后；同時作為停藥依據(jù)，還能顯著縮短抗生素應(yīng)用的周期。美國感染性疾病學(xué)會和美國胸科學(xué)會 2016 年聯(lián)合發(fā)布的成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)肺炎管理的臨床實踐指南推薦，可依據(jù) PCT 水平結(jié)合臨床標(biāo)準(zhǔn)決定醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)肺炎病人是否停用抗生素。

PCT 雖然在膿毒癥診斷和用藥指導(dǎo)中有著重要的作用，但在局部感染并不突出其診斷的優(yōu)勢，某些革蘭陽性菌、真菌感染后 PCT 不升高。PCT 水平在革蘭陰性菌中明顯高于革蘭陽性菌，出現(xiàn)這種情況很有可能和菌體成分、體內(nèi)代謝方式不同有直接關(guān)系。

革蘭陰性菌的細胞壁會產(chǎn)生一種內(nèi)毒素，而革蘭陽性菌的細胞壁則會產(chǎn)生一種外毒素。內(nèi)毒素屬于一種較強的致熱源，能夠?qū)C體免疫細胞的合成以及釋放造成很大的刺激，以促進血清 PCT、CRP 快速合成及釋放；而且革蘭陰性菌的表面脂多糖會和 Toll 樣受體-4（TLR-4）快速結(jié)合，但革蘭陽性菌表面肽聚糖是和 Toll 樣受體-2（TLR-2）互相結(jié)合，最終激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這就促使免疫細胞所分泌出的炎性介質(zhì)釋放水平出現(xiàn)較大差異。革蘭陰性菌感染可能比革蘭陽性菌感染更多地增加 TNF-α的產(chǎn)生，并且在 IL-1、IL-6、IL-10 和 IL-8 的血漿水平中也發(fā)現(xiàn)了差異，會引起更大的炎癥反應(yīng)，這可能有助于解釋為何革蘭陰性菌血癥中有較高的 PCT 水平。PCT 水平可較好地區(qū)分革蘭陰性菌與革蘭陽性菌感染。

PCT 的檢測結(jié)果可受到某些藥物的干擾：如重組人 CD3 單抗（OKT3）、單克隆抗體、多克隆抗體及白細胞介素等，這些藥物可引起內(nèi)源性細胞因子的急劇改變而導(dǎo)致 PCT 增高；其他一些藥物如萬古霉素、亞胺培南、頭孢噻肟、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等，只有在大于常規(guī)治療劑量時才有可能引起 PCT 的增高。常見可以影響 CRP、末梢血白細胞等炎癥指標(biāo)的藥物如腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體類藥物，并不會引起 PCT 濃度的變化。另外，在嚴重應(yīng)激狀態(tài)下，如：大手術(shù)、外傷、移植、重癥胰腺炎、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等，PCT 也可以異常升高。

對于自身免疫性疾?。ㄈ缪装Y性腸病、顳動脈炎、結(jié)節(jié)性動脈炎、Still 病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及痛風(fēng)等），雖然多種細胞因子的表達增多，但 PCT 一般不會增高。但肉芽腫性多血管炎病人沒有合并感染時 PCT 也可增高至 1 ng/ml，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人 PCT 也有輕度增高。在鑒別自身免疫性疾病是否合并感染時，PCT 比 CRP 更有意義，PCT 的敏感度和特異度均為 75%，而 CRP 的敏感度為 95%，特異度只有 8%。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人治療過程中再次出現(xiàn)發(fā)熱，PCT 可作為一個非常好的標(biāo)志物，用來鑒別是狼瘡活動還是繼發(fā)細菌感染，當(dāng) PCT ≥ 0.5ng/ml 時強烈提示合并細菌感染，但 PCT 未增高并不能完全排除感染。

D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白溶解的產(chǎn)物，其在炎癥的發(fā)生、發(fā)展的不同時期被激活。血漿 D-二聚體水平與 CAP 病人病情嚴重度密切相關(guān)。文獻報道，輕中度 CAP 病人 24 h 及 72 h 血漿 D-二聚體、CRP 明顯低于重癥 CAP 病人。動態(tài)檢測血漿 D-二聚體對評估重癥 CAP 病人的預(yù)后有一定價值。

白介素-6

IL-6 是固有免疫系統(tǒng)對損傷和感染最初反應(yīng)所表達的重要細胞因子，可促進肝臟產(chǎn)生急性階段反應(yīng)物如 CRP，同時也可刺激和改變骨髓細胞，產(chǎn)生更多的多形核白細胞。IL-6 指標(biāo)比 CRP 在早期感染中更為靈敏，升高更早，恢復(fù)時下降更快，幅度更大。

在感染早期、微弱的炎癥刺激 IL-6 較 CRP 更靈敏，可提供更好的鑒別。細菌感染后 IL-6 水平迅速升高，幾分鐘內(nèi)即可升高，半衰期約為 1 h，可在 2 h 達高峰，其升高水平與感染的嚴重程度相一致，但 IL-6 用來鑒別感染與非感染的特異性不如 PCT 和 CRP。

某些非感染狀態(tài)下也可以出現(xiàn) IL-6 升高，如手術(shù)、創(chuàng)傷、無菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。IL-6 水平與炎癥程度、器官功能障礙嚴重程度及膿毒癥相關(guān)死亡相關(guān)，可用來評價感染嚴重程度和判斷預(yù)后，當(dāng) IL-6＞1000 μg/L 時提示預(yù)后不良。

Weidhase 等回顧性分析了萊比錫大學(xué)醫(yī)院重癥監(jiān)護病房（ICU）2009 年 9 月至 2012 年 1 月收治的 328 例成人重癥膿毒癥和膿毒性休克病人的資料，收集入院及入院 24 h、48-72 h 的 CRP、PCT、IL-6 值。如果病人在 ICU 存活，抗生素治療被定義為臨床成功。48-72 h 后，存活者 IL-6 中位數(shù)明顯低于非存活者（114.2 vs 746.6 pg/ml），而 PCT（5.6 vs 4.9 ng/ml）和 CRP（158.5 vs 172.4 mg/L）無顯著差異。該研究提示 IL-6 在預(yù)測 48-72 h 內(nèi)以非手術(shù)為主的膿毒癥的治療成功率方面優(yōu)于 PCT 和 CRP。動態(tài)觀察 IL-6 水平也有助于了解感染性疾病的進展和對治療的反應(yīng)，但其確切的臨床應(yīng)用價值還有待更多的研究結(jié)果支持。

血清淀粉樣蛋白 A

血清淀粉樣蛋白 A（serum amyloid protein A，SAA）是一種主要由肝細胞分泌的急性時相反應(yīng)蛋白，結(jié)合于高密度脂蛋白上，是組織淀粉樣蛋白 A 的前體物質(zhì)。

正常情況下，機體內(nèi)的 SAA 含量極低，但在受到外源性的細菌、病毒以及支原體、衣原體等刺激后，肝細胞可大量合成分泌 SAA，血液中的 SAA 水平可在 5-6 h 的時間內(nèi)升高 1000 倍。鑒于以上特性，SAA 可作為敏感的感染性疾病的標(biāo)志物用于臨床診療，成為繼白細胞計數(shù)和 CRP 之后，感染性疾病早期輔助診斷的又一個新指標(biāo)。

SAA 是病毒感染早期最靈敏的指標(biāo)之一，在病毒感染和細菌感染中均可升高，特別是在呼吸道病毒感染和手足口病毒感染疾病初期，SAA 均有明顯升高，而 CRP 一般不升高或略有升高。在急性炎癥和創(chuàng)傷刺激下，SAA 的水平可在 5-6 h 內(nèi)迅速升高。

SAA 和 CRP 聯(lián)合檢測可鑒別診斷細菌感染和病毒感染，提高病毒感染早期的診斷率，并為病毒感染和細菌感染的治療方案提供有用的參考。SAA 和 CRP、PCT 聯(lián)合檢測可判斷感染性疾病的嚴重程度，同時也可用于監(jiān)控感染性疾病的治療療效觀察和預(yù)后。

內(nèi)毒素

內(nèi)毒素是革蘭陰性細菌細胞壁的一種成分，是類脂多糖體，即脂多糖。它由細胞壁合成，然后被轉(zhuǎn)運到細胞表面從而構(gòu)成細胞壁的外膜成分，當(dāng)細菌死亡后會釋放出來。其具有多種毒害作用并導(dǎo)致組織損傷，因而與許多臨床癥狀有關(guān)聯(lián)。

細菌內(nèi)毒素是診斷和監(jiān)測細菌性感染的一個重要參數(shù)。對于健康人群，血漿內(nèi)毒素含量約為 5-10ug/ml，當(dāng)發(fā)生膿毒癥時，內(nèi)毒素含量可在 24 小時內(nèi)上升至 30-40ｕg/ml。因而，內(nèi)毒素水平含量變化可以用來預(yù)測膿毒癥。