葡萄糖代謝是多細(xì)胞生物新陳代謝活動(dòng)的重要組成部分，糖代謝調(diào)節(jié)的失衡會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生，如生長(zhǎng)發(fā)育紊亂和糖尿病。在哺乳動(dòng)物中，血糖濃度的穩(wěn)態(tài)主要依靠胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞分泌的胰島素和胰高血糖素進(jìn)行調(diào)控。胰島細(xì)胞的功能可以受到神經(jīng)-體液雙重調(diào)節(jié)，其中血糖對(duì)胰島細(xì)胞功能的直接調(diào)節(jié)已經(jīng)被廣泛認(rèn)識(shí)，而神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胰島細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)機(jī)制則更加復(fù)雜。值得一提的是，人們已經(jīng)在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了具有葡萄糖感測(cè)功能的神經(jīng)元。這類(lèi)神經(jīng)元可以影響動(dòng)物血糖的調(diào)控和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，然而其背后的調(diào)節(jié)機(jī)制則不完全清楚【1】。果蠅作為經(jīng)典模式生物，其糖代謝過(guò)程與哺乳動(dòng)物的高度相似性使其成為糖代謝和糖尿病研究的有效工具。果蠅基因組可以編碼多個(gè)胰島素樣多肽（Drosophilainsulin like peptide，Dilp）以及與胰高血糖素同源的激脂激素（Ddipokinetichormone，Akh），從而完成對(duì)糖代謝的雙向調(diào)節(jié)【2】。果蠅體內(nèi)同樣存在可接收葡萄糖信號(hào)刺激的中樞神經(jīng)元【3,4】，然而與哺乳動(dòng)物中的情況相似，這類(lèi)神經(jīng)元對(duì)果蠅糖代謝活動(dòng)的影響則尚屬未知。2019年10月24日，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院GregSuh實(shí)驗(yàn)室在Nature雜志上發(fā)表了題為Aglucose-sensing neuron pair regulates insulin and glucagon in Drosophila的文章，成功識(shí)別了果蠅中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一對(duì)特定的葡萄糖感測(cè)神經(jīng)元，并闡釋了這組神經(jīng)元對(duì)果蠅胰島素和胰高血糖素同源激素的直接調(diào)控機(jī)制。在文章中，作者首先利用大量果蠅Gal4驅(qū)動(dòng)子品系（Gal4driver line）對(duì)果蠅神經(jīng)元進(jìn)行隨機(jī)抑制，并在此基礎(chǔ)上篩選對(duì)D-葡萄糖和L-葡萄糖分辨能力缺失的個(gè)體。通過(guò)篩選，作者發(fā)現(xiàn)兩個(gè)不同的導(dǎo)致葡萄糖感知缺陷的驅(qū)動(dòng)子品系共同標(biāo)記了一對(duì)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)背外側(cè)的神經(jīng)元。由于這對(duì)神經(jīng)元可以被Crz-Gal4驅(qū)動(dòng)子標(biāo)記并表達(dá)短神經(jīng)肽F（Shortneuropeptide F，sNPF），作者將此神經(jīng)元命名為CN神經(jīng)元。通過(guò)對(duì)CN神經(jīng)元進(jìn)行抑制，作者確認(rèn)了其在葡萄糖感知功能中的重要作用。而進(jìn)一步利用GFP對(duì)CN神經(jīng)元進(jìn)行標(biāo)記，作者發(fā)現(xiàn)CN神經(jīng)元的軸突通過(guò)二分叉分別向中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦間部（ParsIntercerebralis，PI）和位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腹側(cè)的心側(cè)腺（CorporaCardiaca，CC）進(jìn)行投射。由于果蠅合成Dilp的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（Insulin-producingCell，IPC）位于PI區(qū)域內(nèi)，而CC則是合成Akh的主要器官，故作者假設(shè)CN神經(jīng)元可以通過(guò)其軸突信號(hào)直接影響Dilp和Akh的分泌功能。由于CN神經(jīng)元在葡萄糖感知過(guò)程中的重要作用，作者首先確認(rèn)了糖類(lèi)對(duì)CN神經(jīng)元的直接刺激。利用離體腦組織培養(yǎng)和與鈣信號(hào)監(jiān)測(cè)技術(shù)，作者發(fā)現(xiàn)CN神經(jīng)元可接收多種可生物利用的糖類(lèi)的刺激，如D-葡萄糖、D-果糖和D-海藻糖，但對(duì)L-葡萄糖、蔗糖和氨基酸則沒(méi)有反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，作者驗(yàn)證了糖類(lèi)刺激CN神經(jīng)元的作用機(jī)制。與胰島β細(xì)胞相似，CN神經(jīng)元對(duì)糖類(lèi)的刺激反應(yīng)依賴(lài)于糖類(lèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝過(guò)程以及后續(xù)鈣信號(hào)的激活，而這一結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了CN神經(jīng)元作為糖類(lèi)感測(cè)神經(jīng)元的功能。接下來(lái)作者檢測(cè)了CN神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)IPC和CC細(xì)胞功能的影響。利用GFPReconstitution Across Synaptic Partners（GRASP）方法，作者首先驗(yàn)證了CN神經(jīng)元與IPC以及CC細(xì)胞間的直接觸相互作用。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)以及Dilp和Akh水平的監(jiān)測(cè)，作者發(fā)現(xiàn)CN神經(jīng)元對(duì)IPC和CC的分泌功能起到相反的作用。激活CN神經(jīng)元可以促進(jìn)IPC中Dilp的分泌，抑制CC細(xì)胞Akh的分泌，而抑制CN神經(jīng)元?jiǎng)t相反。這一結(jié)果明確的支持了作者的假設(shè)，證明了CN神經(jīng)元可以通過(guò)調(diào)節(jié)Dilp和Akh的分泌對(duì)果蠅糖代謝產(chǎn)生調(diào)控功能。于此同時(shí)，作者也研究了CN神經(jīng)元對(duì)IPC和CC細(xì)胞產(chǎn)生反向作用的分子機(jī)制。作者發(fā)現(xiàn)，sNPF作為神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)了CN神經(jīng)元與IPC以及CC細(xì)胞間的信號(hào)傳遞。在IPC中，sNPF受體與Gq蛋白結(jié)合，介導(dǎo)了CN神經(jīng)元對(duì)IPC的激活。而在CC細(xì)胞中，sNPF受體則與Gi/o蛋白結(jié)合，完成了相反的功能。綜上，本文利用果蠅大規(guī)模遺傳學(xué)篩選的優(yōu)勢(shì)，成功的識(shí)別了一組對(duì)果蠅糖代謝產(chǎn)生直接調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)元。文章證實(shí)了果蠅的胰島素-胰高血糖素系統(tǒng)同樣受到體液和神經(jīng)的雙重調(diào)節(jié)，并且指明了其中一條清晰的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于果蠅糖代謝和糖穩(wěn)態(tài)的研究具有重要意義，對(duì)哺乳動(dòng)物的相關(guān)研究也將具有一定的借鑒價(jià)值。
