1. 即使英國(guó)海軍已經(jīng)可以通過飲用檸檬汁完全防止壞血病的發(fā)生，然而受限于各種干擾因素，人類又多花費(fèi)了一百多年才達(dá)成共識(shí)，認(rèn)識(shí)到防治壞血病的營(yíng)養(yǎng)因素來自于新鮮食物，而且是水溶性的，并將其命名為維生素C。
2. 即使知道了維生素C可以防治壞血病，然而采取科學(xué)手段純化分離這種物質(zhì)，并確定它的生物療效，仍然需要幾十年的傳承性科學(xué)研究和科學(xué)大師的杰出貢獻(xiàn)。世界看到了光，這是科學(xué)努力的結(jié)果，而不是來自空中的某個(gè)意志和某只手。

耗時(shí)百年終成共識(shí)

• 并非只有新鮮水果和蔬菜才能治療壞血病，一些進(jìn)行過極地探險(xiǎn)的人發(fā)現(xiàn)，吃生肉也可以。比如生活在北極圈不毛之地的愛斯基摩人，吃不到水果蔬菜，卻因?yàn)樯硠?dòng)物肉，而避免了壞血病發(fā)生。這就給科學(xué)家研判方向，建立正確的研究體系帶來了困擾。
• 即使是檸檬汁，如果制備不得法，比如使用了銅器加熱和露天儲(chǔ)存時(shí)間太長(zhǎng)，都會(huì)讓果汁失去療效。當(dāng)時(shí)的人們不知道這些變化，然而果汁時(shí)而有效，時(shí)而又沒有效，這使得他們非常困惑。
• 根據(jù)后來分別在英國(guó)和美國(guó)進(jìn)行的研究，即使給正常人天天喂食缺乏維生素C的食物，要讓身體儲(chǔ)存的維生素C消耗殆盡而出現(xiàn)壞血病癥狀，至少需要2到4個(gè)月時(shí)間。隨著航海業(yè)的技術(shù)升級(jí)，比如帆船變成蒸汽船，大大縮短了航海行程，使得船員即使服食不健康的飲食，也較少在短期之內(nèi)出現(xiàn)壞血病癥狀。這進(jìn)一步增加了科學(xué)家建立因果性科學(xué)理論的難度。


所有這些因素都困惑了當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界，一時(shí)間眾說紛紜。隨著路易·巴斯德（Louis Pasteur）和羅伯特·科赫（Robert Koch）發(fā)現(xiàn)細(xì)菌并提出“疾病細(xì)菌學(xué)說”（Germ theory of disease），一個(gè)新的致病理論成為主流：即壞血病是由罐頭肉類滋生細(xì)菌而引起的。
可是，新狀況又出現(xiàn)了：巴斯德給世人發(fā)明了“巴斯德滅菌法”，實(shí)質(zhì)上是一種在72攝氏度持續(xù)15秒或者140攝氏度持續(xù)4秒的快速加熱方法，用于防止牛奶里滋生致病細(xì)菌，延長(zhǎng)保質(zhì)期，并保留牛奶的風(fēng)味。這種食物消毒方法一直沿用至今，可以參見沛川寫作的“牛奶”系列之中的相關(guān)介紹。一時(shí)間，當(dāng)時(shí)都市上層階級(jí)紛紛購買經(jīng)由“巴斯德滅菌法”消毒處理過的牛奶，并用來喂養(yǎng)嬰兒。
這下壞事了，因?yàn)椴簧賸雰撼霈F(xiàn)了壞血病癥狀?？墒恰鞍褪舷痉ā泵髅鳉⑺懒思?xì)菌啊，為什么嬰兒還會(huì)出現(xiàn)壞血病？那只有一個(gè)可能，理論錯(cuò)了，不是細(xì)菌引起壞血病，而是因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良（現(xiàn)在我們知道，在高溫之下，牛奶中的維生素C會(huì)受到氧化而被破壞）。營(yíng)養(yǎng)不良怎么治？簡(jiǎn)單，補(bǔ)充回來就是了。事實(shí)上，當(dāng)時(shí)的解決辦法是給嬰兒喂洋蔥汁（這個(gè)味道是否適合嬰兒值得商榷）。
終于，經(jīng)過一百年的折騰，人類終于又達(dá)成了一個(gè)共識(shí)：壞血病是營(yíng)養(yǎng)缺乏癥。另外，人們還發(fā)明了一個(gè)詞，把可以防治壞血病的食物屬性叫做antiscorbutic，意思是可以反抗（anti）壞血?。╯corbutic），而幾乎所有的新鮮蔬菜水果和沒有煮過的肉都具有這個(gè)屬性。
 

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百年花開終成正果


意外建成的實(shí)驗(yàn)體系

翻過1900年的日歷，20世紀(jì)到來了?？茖W(xué)家們通過建立生物疾病模型，結(jié)合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，開始鑒定排查對(duì)人體健康至關(guān)重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。這些研究直接催生了一類重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的大發(fā)現(xiàn)，這就是各種維生素。在現(xiàn)在公認(rèn)的13種維生素中，治療壞血病的維生素C并非是最早被發(fā)現(xiàn)的，這源于一個(gè)有趣的巧合。
要使用科學(xué)方法鑒定一個(gè)對(duì)人類健康非常重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，比如可以治療壞血病的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，需要什么條件呢？
當(dāng)然，不能一開始就在人身體上直接做實(shí)驗(yàn)，這違背科學(xué)道德和社會(huì)倫理，是道德淪喪，連畜生都不如的人才會(huì)干的事情。
首先，我們需要建立一個(gè)疾病的動(dòng)物模型，在這種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上可以完全或者至少大部分重現(xiàn)人類疾病。在這樣的基礎(chǔ)上，科學(xué)家才能抽絲撥繭，馭繁從簡(jiǎn)，反復(fù)測(cè)試（理論和藥物），并且鑒定出目標(biāo)。
那么，最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是什么？現(xiàn)在的主流當(dāng)然是大鼠（rat）和小鼠（mouse）。如果當(dāng)時(shí)有人想用這兩種動(dòng)物做壞血病的研究，那么很對(duì)不起，他肯定會(huì)失敗。因?yàn)檫@兩種鼠類都可以自行合成維生素C，它們并不需要從飲食中補(bǔ)充維生素C。其實(shí)不止兩種鼠類，生物界幾乎所有動(dòng)物都可以自行合成維生素C；例外的除了人類和一些人類靈長(zhǎng)目近親，還有個(gè)別嚙齒類、蝙蝠、鳥類和魚類，而這些動(dòng)物都不算常見的研究模型。
幸運(yùn)的是，當(dāng)時(shí)的生物學(xué)家不忌葷腥，隨手抓取模型動(dòng)物，選擇面還算寬廣，竟然歪打正著地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)系統(tǒng)。事情的經(jīng)過是這樣的：在1907年，兩位挪威醫(yī)生霍爾斯特（Axel Holst）和弗洛里希（Theodor Fr?lich）在研究腳氣?。╞eriberi，一種由維生素B1缺乏引起的疾?。．?dāng)時(shí)研究腳氣病的主流模型動(dòng)物是鴿子（想象一下患有腳氣病的鴿子），出于某種原因，兩人不喜歡用鴿子做實(shí)驗(yàn)。于是他們?cè)噲D換一種動(dòng)物，并想到了一種憨態(tài)可掬而又機(jī)靈可愛的小動(dòng)物：豚鼠（guinea pig）。

首先，為了觀察豚鼠是否也能患上腳氣病，他們給豚鼠喂食了可以讓鴿子患上腳氣病的同類食物。幾天過去，豚鼠并沒有患上腳氣病。令他們驚訝的是，豚鼠竟然患上了壞血病。要知道，所有嚙齒類動(dòng)物里面只有豚鼠和水豚（capybara）這兩種不能自行合成維生素C；之前給鴿子喂食同樣的食物卻沒有出現(xiàn)壞血病，是因?yàn)轼澴涌梢宰孕泻铣删S生素C?！摆ぺぶ校杂刑於ā?。不管如何，“失之東隅，收之桑榆”，研究壞血病的動(dòng)物疾病模型總算是誤打誤撞之下被找到了。兩位醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)也被稱為是維生素C發(fā)現(xiàn)史中最重大的進(jìn)展。
接下來似乎很順利了：科學(xué)家只需要從有效食物出發(fā)，不斷分離有效物質(zhì)作為添加劑來喂食豚鼠，就可以順藤摸瓜，找到可以治療壞血病的化學(xué)成分。事實(shí)上，霍爾斯特和弗洛里希就是這么做的，他們迅速嘗試給患上壞血病的豚鼠喂食各種新鮮水果，結(jié)果這樣的確可以治療壞血病。然后，他們只需要逐步分離水果中的不同化學(xué)成分，并使用豚鼠模型來測(cè)試，就可以甕中捉鱉，找到抗壞血因子。
然后？就沒有然后了。
這是因?yàn)?，維生素C是一種非常像葡萄糖的糖醛酸，它的化學(xué)性質(zhì)與其它有機(jī)糖和有機(jī)酸非常相近；因此以當(dāng)時(shí)的化學(xué)技術(shù)水平，幾乎無法在水果里面純化出來。

因此，盡管當(dāng)時(shí)已知這種有效成分是水溶性物質(zhì)，并且以剛建立的維生素（vitamin）概念系統(tǒng)將其命名為“水溶性C”（water-soluble C），但是就差那一層窗戶紙沒有被捅破。
世無英雄，二十年彈指須臾過。




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命定的發(fā)現(xiàn)


在這二十年間，那個(gè)命定的英雄先是因?yàn)榈谝淮问澜绱髴?zhàn)而被迫中斷學(xué)業(yè)，隨后在戰(zhàn)爭(zhēng)中自殘而獲得復(fù)員的機(jī)會(huì)，從而能夠繼續(xù)完成醫(yī)學(xué)博士（MD）學(xué)位，并在同年新婚燕爾抱得佳人歸。
這位科學(xué)家就是出生自奧匈帝國(guó)匈牙利王國(guó)布達(dá)佩斯的科學(xué)大師阿爾伯特·圣捷爾吉（Albert Szent-Gy?rgyi）。

一戰(zhàn)結(jié)束以后，圣捷爾吉來到了荷蘭的格羅寧根大學(xué)，開始研究細(xì)胞呼吸作用的化學(xué)機(jī)理。當(dāng)時(shí)，另一位科學(xué)大師奧托·瓦爾堡（Otto Warburg），在父輩好友愛因斯坦的影響和啟迪下，將物理和化學(xué)原理和技術(shù)用于研究生物，開創(chuàng)了研究細(xì)胞呼吸和代謝研究的科學(xué)系統(tǒng)，使得研究生物如何產(chǎn)生能量這一基本科學(xué)課題成為學(xué)界熱點(diǎn)。圣捷爾吉選擇這個(gè)領(lǐng)域，站在了時(shí)代的前列。
在格羅寧根獲得的研究經(jīng)驗(yàn)為他贏得了一個(gè)由美國(guó)洛克菲勒基金會(huì)贊助的在劍橋大學(xué)深造的獎(jiǎng)學(xué)金機(jī)會(huì)。
注：在此幾年前的1917年，洛克菲勒基金會(huì)剛剛贊助成立了中國(guó)的協(xié)和醫(yī)學(xué)院，到今年協(xié)和已經(jīng)百歲華誕了。祝賀協(xié)和，百年輝煌。
在劍橋的研究生日子里，圣捷爾吉在梅奧基金會(huì)（Mayo Foundation, 是梅奧診所Mayo Clinics的前身）展開工作，并且從牛腎上腺組織里分離純化出一種化學(xué)物質(zhì)結(jié)晶，他將其命名為己糖醛酸（hexuronic acid），并以此工作從劍橋大學(xué)菲茨威廉學(xué)院獲得理學(xué)博士（Ph.D.），時(shí)為1927年。盡管圣捷爾吉當(dāng)時(shí)觀測(cè)到己糖醛酸具有快速還原金屬銀離子的能力，并在空氣中快速被氧化而失效，已經(jīng)開始懷疑己糖醛酸就是抗壞血病的營(yíng)養(yǎng)成分，但是限于沒有合適的生物疾病模型，無法測(cè)試其生物療效。

圣捷爾吉在1927年5月28日出版的“自然”（NATURE）雜志的第782頁發(fā)表了研究通訊性質(zhì)的文章，簡(jiǎn)要通報(bào)了他自己從牛腎上腺皮質(zhì)組織里純化結(jié)晶到一種新型的抗氧化劑，命名為Cxii，是他此前從腎上腺純化出來的一系列與氧化有關(guān)的化學(xué)物質(zhì)之中的第十二種。



圣捷爾吉于1928年在“生物化學(xué)雜志”（Biochemical Journal）上發(fā)表詳細(xì)的己糖醛酸（維生素C）的純化結(jié)晶研究。圖示為硝酸銀處理的牛腎上腺橫切樣品。因?yàn)榫S生素C作為抗氧化劑可以還原硝酸銀中的銀離子，產(chǎn)物金屬銀析出而形成黑色沉淀，因此富含維生素C的腎上腺皮質(zhì)（外層）被染色成一圈黑色，髓質(zhì)顏色則很淺。據(jù)文中記載，肝臟和大腦也同樣含量很少。



圣捷爾吉通過不同溶劑系統(tǒng)結(jié)晶出來的己糖醛酸（維生素C）。不同實(shí)驗(yàn)條件下獲得的晶體形狀是不同的。

三年后，圣捷爾吉回到被戰(zhàn)爭(zhēng)撕裂的祖國(guó)，在匈牙利的賽格德大學(xué)（University of Szeged）任職。在這里，他接受了一位來自美國(guó)匹茲堡大學(xué)的訪問交換學(xué)者，約瑟夫·斯沃貝利（Joseph Svirbely）。
斯沃貝利此前在匹茲堡大學(xué)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)大師查爾斯·金（Charles Glen King）的實(shí)驗(yàn)室做研究。此前，金的研究團(tuán)隊(duì)一直在尋找抗壞血病因子，并考慮過測(cè)試圣捷爾吉純化的己糖醛酸。然而，他們輕信了一位叫Zilva的同事，公開否定了這個(gè)可能，與偉大的發(fā)現(xiàn)失之交臂。
斯沃貝利的生物實(shí)驗(yàn)手段正是圣捷爾吉需要的，于是兩人一拍即合。1931年，圣捷爾吉把自己純化并留存的最后一點(diǎn)己糖醛酸交給了斯沃貝利去測(cè)試，看看它到底是不是抗壞血病的有效成分。1932年，兩人在《生物化學(xué)雜志》（Biochemical Journal）發(fā)表了論文，正式證明圣捷爾吉之前純化的己糖醛酸就是大家找尋了150多年之久的抗壞血病的營(yíng)養(yǎng)因子維生素C，全文一共只有6頁。

這時(shí)，圣捷爾吉的注意力已經(jīng)轉(zhuǎn)移到如何獲得大量的維生素C上面。此前，他使用的腎上腺組織雖然含有極高濃度的維生素C（可以高達(dá)每公斤1.7克），但是來源受限。柑桔雖然富含維生素C（一公斤約0.5克），但是受到許多其它糖分類似物的干擾，不容易分離純化。
也許是由于在國(guó)外漂流多年，圣捷爾吉特別喜歡家鄉(xiāng)的食物味道。一種匈牙利常用的蔬菜和調(diào)料吸引了他的注意力，這就是紅辣椒和紅辣椒粉（paprika，匈牙利的傳統(tǒng)辣椒粉是帶有甜味的）。他想，紅椒粉也許是純化維生素C的好原料。一試之下，果不其然，甜紅椒里含有大量的維生素C（一公斤約1.9克），并且沒有其它糖分類似物的干擾。
在原料供應(yīng)充足的情況下，圣捷爾吉迅速獲得了大量的維生素C，并送到知名英國(guó)糖化學(xué)家沃爾特·霍沃斯（Walter Norman Haworth）的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行更嚴(yán)格的化學(xué)鑒定?；粑炙剐也蝗杈?，不但用化學(xué)手段確認(rèn)了圣捷爾吉純化的維生素C就是己糖醛酸，還在1933年使用化學(xué)合成方法完全人工合成了維生素C，無可辯駁地給圣捷爾吉的發(fā)現(xiàn)加上完美的句號(hào)。這也是人類第一次自主合成維生素的記錄。
隨后，兩人提議將維生素C的化學(xué)名稱定為“ascorbic acid”，英文詞根為抗壞血病的酸性物質(zhì)，這就是沿用至今的維生素C的另外一個(gè)名稱：“抗壞血酸”。
善于跟風(fēng)的諾貝爾獎(jiǎng)快速做出了反應(yīng)，它不但給維生素C的發(fā)現(xiàn)頒發(fā)了諾貝爾獎(jiǎng)，還空前絕后地在一年里發(fā)了兩個(gè)不同的獎(jiǎng)：圣捷爾吉獨(dú)自獲得了1937的諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理獎(jiǎng)，霍沃斯則因?yàn)樽C明和合成了維生素C，與另外一位研究維生素的化學(xué)家保羅·卡勒（Paul Karrer）分享了1937年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
實(shí)至名歸！


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叛逆的大師


值得一提的是，圣捷爾吉的科學(xué)貢獻(xiàn)不止發(fā)現(xiàn)了維生素C。實(shí)際上，我們今天所知的細(xì)胞代謝中糖類燃燒釋放能量的化學(xué)過程，即克萊布斯循環(huán)（Krebs Cycle，也稱三羧酸循環(huán) TCA，或者檸檬酸循環(huán) CCC），其中主要的幾種成分也都是圣捷爾吉最早鑒定的。
圣捷爾吉也是最早意識(shí)到氧化自由基（free radical）是致癌因素的科學(xué)家，他認(rèn)為癌癥的分子機(jī)理本質(zhì)是電子使用（即氧化還原反應(yīng)）發(fā)生了故障。這個(gè)觀點(diǎn)在近來被后輩詹姆斯·沃森（James Watson, DNA雙鏈螺旋結(jié)構(gòu)的共同發(fā)現(xiàn)者之一）采納，成為沃森主張的代謝干預(yù)抗癌的可行方式之一。
圣捷爾吉天性厭戰(zhàn)，在獲得諾貝爾獎(jiǎng)之后，他把獎(jiǎng)金全部捐給了芬蘭志愿軍，幫助他們抵抗蘇聯(lián)的侵略。
在科學(xué)上，他認(rèn)識(shí)到重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)一定是和當(dāng)前知識(shí)有所不同的新知識(shí)，因此把科學(xué)家分成兩個(gè)種類：“阿波羅型學(xué)者”（Apollonian，來源于希臘神話中的太陽和真理之神阿波羅（Apollo），即理性有度，喜歡按部就班的科學(xué)家類型）和“酒神型學(xué)者”（Dionysian，來源于希臘神話中的酒神狄俄尼索斯（Dionysus），即才思奔放，不受領(lǐng)域約束的科學(xué)家類型）。這個(gè)概念的原型來自于德國(guó)哲學(xué)家尼采。

圣捷爾吉把常常處于探索人類認(rèn)知邊緣的科學(xué)異見者稱為“酒神型學(xué)者”，并寫道，

“在科學(xué)研究中，‘阿波羅型學(xué)者’趨向于把已有理論發(fā)展成完美理論，而‘酒神型學(xué)者’則依靠直覺行動(dòng)，因此更有可能打開未知領(lǐng)域”。




他在晚年還說，

“人類的未來依靠科學(xué)發(fā)展，科學(xué)發(fā)展依靠她所獲得的資源支持。資源支持大部分源于研究經(jīng)費(fèi)，而當(dāng)前研究經(jīng)費(fèi)的發(fā)放機(jī)制過度地偏向于‘阿波羅型學(xué)者’?！?/section>

作為行動(dòng)上的表態(tài)，他在晚年拒絕向政府部門遞交申請(qǐng)研究經(jīng)費(fèi)的申請(qǐng)。

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后來

在圣捷爾吉和霍沃斯的偉大發(fā)現(xiàn)之后，維生素C的人工合成方法被一位瑞士化學(xué)家塔德烏什·賴希施泰因（Tadeusz Reichstein）迅速工業(yè)化。賴希施泰因也是1950年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理獎(jiǎng)獲得者。經(jīng)過他的獨(dú)立優(yōu)化，特別是通過結(jié)合化學(xué)手段和生物發(fā)酵，這個(gè)以“賴希施泰因流程”命名的方法可以廉價(jià)生產(chǎn)維生素C，從而成為維生素C工業(yè)生產(chǎn)的主流工藝，并一直延續(xù)到今天。
1934年，“賴希施泰因流程”的專利被一家專營(yíng)各種營(yíng)養(yǎng)保健品的公司購買，開始工業(yè)化批量生產(chǎn)，商品名為“Redoxon”，名字大概源于維生素C可以改變生物細(xì)胞“氧化還原”（redox）的能力。

注：僅供展示。作者與相關(guān)產(chǎn)品和醫(yī)藥公司無任何利益關(guān)系。
現(xiàn)在，這家瑞士公司依然存在，就是大名鼎鼎的醫(yī)藥巨人“Hoffmann–La Roche”（總部在瑞士的羅氏）；Redoxon也依然在賣，中文名為“力度伸”，不過產(chǎn)權(quán)擁有者換成了另一個(gè)醫(yī)藥巨人“Bayer”（德國(guó)的拜耳）。
既然只要食用新鮮食物就可以避免壞血病，為什么維生素C至今仍有市場(chǎng)？我們下期開始介紹。
科學(xué)編輯：沛川                    執(zhí)行編輯：楊明