斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員指出了一種分子缺陷，這種缺陷似乎在帕金森氏病患者和極有可能患此病的人群中普遍存在。

該發(fā)現(xiàn)可以提供一種在癥狀開始顯現(xiàn)之前就發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾?。ㄖ饕桥两鹕。┑姆椒?/strong>，提供了阻止疾病發(fā)展的可能性。

“我們已經(jīng)確定了一種分子標(biāo)記，可以使醫(yī)生準(zhǔn)確，早期地并且以臨床實(shí)用的方式診斷帕金森氏癥，”神經(jīng)外科副教授Xinnan Wang博士說。“該標(biāo)記可用于評(píng)估候選藥物阻止疾病惡化的能力?！?/p>

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了一種化合物，該化合物似乎可以逆轉(zhuǎn)帕金森氏癥患者的細(xì)胞中的缺陷。動(dòng)物模型結(jié)果表明，該化合物可有效防止神經(jīng)元的死亡。相關(guān)結(jié)果在9月26日發(fā)表于《Cell Metabolism》雜志上。

常見的神經(jīng)退行性疾病

帕金森氏癥是第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，影響全球3500萬(wàn)人。盡管有5％-10％的病例是家族性病例（這是已知遺傳突變的遺傳結(jié)果），但絕大多數(shù)涉及多個(gè)未知基因和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用。

Wang表示，令人鼓舞的是，這種新型的診斷標(biāo)志物和治療方法均適用于各種類型的帕金森氏癥患者。

帕金森癥疾病是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，源于大腦中一組調(diào)節(jié)身體運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)元的死亡。一患者開始表現(xiàn)出這種疾病的癥狀時(shí)，估計(jì)已經(jīng)有50％以上的多巴胺性神經(jīng)元死亡。

導(dǎo)致這些特定神經(jīng)元死亡的原因尚不清楚。一個(gè)理論認(rèn)為，他們履行職責(zé)的特殊強(qiáng)度會(huì)擾亂線粒體的正常功能。

由于線粒體的呼吸作用不可避免地產(chǎn)生有毒的，稱為“自由基”副產(chǎn)物，不僅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷，而且對(duì)線粒體本身也極為有害。

帕金森氏癥涉及線粒體功能缺陷。細(xì)胞工作強(qiáng)度越大，線粒體所消耗的能量就越多，它們受損的可能性就越大。

我們的細(xì)胞具有清除老舊線粒體舊的技術(shù)，通過一系列蛋白質(zhì)，將它們轉(zhuǎn)移到細(xì)胞的“回收中心”。但首先，這些蛋白質(zhì)必須去除稱為線粒體上被稱為“Miro”的銜接分子。

Wang的小組先前在帕金森氏癥患者的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了線粒體清除缺陷：他們無(wú)法從受損的線粒體中去除Miro。

在這項(xiàng)新研究中，Wang的團(tuán)隊(duì)從83名帕金森氏癥患者，5名被認(rèn)為處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的近親，22名被診斷患有其他運(yùn)動(dòng)障礙的患者和52名健康對(duì)照受試者中獲取了皮膚樣本。他們從樣本中提取了成纖維細(xì)胞，并在培養(yǎng)皿中對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)，然后加入特定的壓力刺激，使線粒體功能紊亂。

然而研究人員發(fā)現(xiàn)，在83例帕金森氏成纖維細(xì)胞中有78例（94％），以及在所有5個(gè)“高?！睒颖局芯嬖贛iro去除缺陷，但對(duì)照組或其他或其他運(yùn)動(dòng)患者的成纖維細(xì)胞中均未發(fā)現(xiàn)Miro去除缺陷。

篩選小分子

接下來，研究人員與Atomwise Inc.合作篩選了6,835,320個(gè)小分子。通過軟件預(yù)測(cè)，其中11個(gè)分子能夠以與Miro結(jié)合的方式促進(jìn)線粒體的分離，此外，報(bào)告稱該藥物無(wú)毒，可口服且能夠穿越血腦屏障。

實(shí)驗(yàn)中，作者將這些化合物喂食果蠅7天后，確定其中4種可顯著降低果蠅的Miro水平，且無(wú)毒性。他們?cè)谂两鹕喜』颊叩某衫w維細(xì)胞上測(cè)試了其中一種化合物，證明了其靶向Miro的特異性。

出處：Miro1 Marks Parkinson’s Disease Subset and Miro1 Reducer Rescues Neuron Loss in Parkinson’s Models. Cell Metabolism. 2019. DOI:https:///10.1016/j.cmet.2019.08.023