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作者丨趙熙熙  10種實(shí)驗(yàn)癌癥藥物即使目標(biāo)蛋白缺失也能殺死癌細(xì)胞，表明這些藥物的作用機(jī)理尚未明確。圖片來源：ANNE 癌癥藥物開發(fā)人員可能會(huì)錯(cuò)過他們的分子靶點(diǎn)，而且永遠(yuǎn)也不會(huì)知道。最近的許多藥物都是針對(duì)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的特定細(xì)胞蛋白設(shè)計(jì)的。該策略已經(jīng)取得了顯著的成功，例如治療白血病藥物格列衛(wèi)。 但一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，許多候選抗癌藥物在基因組編輯器CRISPR消除了它們的假定靶點(diǎn)后，仍然能夠殺死腫瘤細(xì)胞。這表明，與預(yù)期相比，這些藥物通過與不同的分子相互作用來抑制癌癥。 日前發(fā)表在《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的這項(xiàng)研究，指出了一種較為陳舊的實(shí)驗(yàn)室工具存在的問題。該工具被用于使基因沉默，而這些基因曾被用于識(shí)別此類藥物的先導(dǎo)物。 這項(xiàng)研究結(jié)果還暗示，這些存在問題的藥物——其中大部分都在臨床試驗(yàn)中，以及其他藥物可以通過確定它們的真正機(jī)制而得到優(yōu)化，從而更好地發(fā)揮作用。 “這項(xiàng)工作做得很好，是一項(xiàng)偉大的研究成果。我希望人們談?wù)撍?。不幸的是，我一點(diǎn)也不感到驚訝?！泵绹?guó)波士頓Dana-Farber癌癥研究所的William Kaelin說。他曾寫過一篇為什么有希望的臨床前研究結(jié)果往往無法重現(xiàn)，或者不能用于藥物的文章。 最近的許多靶向藥物的先導(dǎo)物都來自于實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)中，癌細(xì)胞被注入RNA鏈，而這種RNA鏈會(huì)破壞傳遞基因蛋白質(zhì)構(gòu)建指令的天然RNA。在使用這種RNA干擾（RNAi）方法將目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的基因后，研究人員最終得以找到能阻斷基因蛋白質(zhì)的化合物。 幾年前，紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室癌癥生物學(xué)家Jason Sheltzer和同事使用CRISPR的基因失效技術(shù)，而不是RNAi，來阻止癌細(xì)胞中生長(zhǎng)蛋白MELK的生成。當(dāng)時(shí)有幾家公司正在開發(fā)作為抗癌藥物的MELK抑制劑。 但令研究小組吃驚的是，缺乏MELK的細(xì)胞仍在生長(zhǎng)。然而，一種被認(rèn)為是針對(duì)MELK的藥物最終阻止了細(xì)胞的生長(zhǎng)，表明其真正的目標(biāo)并不是這種蛋白質(zhì)。 這項(xiàng)工作促使Sheltzer的實(shí)驗(yàn)室收集其他主要針對(duì)RNAi蛋白的藥物的例子。他的團(tuán)隊(duì)最終鎖定了10種瞄準(zhǔn)6種蛋白質(zhì)的藥物，這些蛋白質(zhì)的作用從促進(jìn)細(xì)胞增殖到控制癌癥基因活性不等。 當(dāng)科學(xué)家用CRISPR敲除這些蛋白質(zhì)在不同癌細(xì)胞系中的基因時(shí)，腫瘤細(xì)胞卻一直在生長(zhǎng)，表明最初的RNAi分析是錯(cuò)誤的。然而，當(dāng)研究小組把相關(guān)藥物施加到失去目標(biāo)蛋白的癌細(xì)胞時(shí)，后者卻死亡了——這顯然是通過了某種其他機(jī)制。 “以前的許多結(jié)果都是可以復(fù)制的，但這種解釋卻是錯(cuò)誤的?！盨heltzer說。 這項(xiàng)新成果讓其他癌癥研究人員普遍對(duì)RNAi篩查產(chǎn)生了懷疑，認(rèn)為它無法識(shí)別潛在的癌癥藥物。得克薩斯州休斯頓MD安德森癌癥中心的Traver Hart說，現(xiàn)在看來，這項(xiàng)工作“充滿了謊言”。Hart目前正用CRISPR技術(shù)篩選新藥線索。 Kaelin說，這些結(jié)果應(yīng)該用多種技術(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)，因?yàn)镃RISPR也可能產(chǎn)生偏離目標(biāo)的效果?！澳惚仨毤僭O(shè)你正在測(cè)量的下游效應(yīng)是偏離目標(biāo)的，直到你證明事實(shí)并非如此?！?/p> Sheltzer并不認(rèn)為他的研究結(jié)果意味著已經(jīng)上市的靶向抗癌藥物都存在問題，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都有其他令人信服的證據(jù)表明其擊中了正確的蛋白質(zhì)。 但Sheltzer指出，對(duì)于他的實(shí)驗(yàn)室研究的10種候選藥物，以及其他正在開發(fā)的藥物，重要的是找出它們是如何工作的，這樣醫(yī)生就可以將患者與最好的藥物相匹配，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的承諾。 英國(guó)倫敦癌癥研究所的Paul Workman對(duì)此表示贊同：“如果現(xiàn)在找到了真正的目標(biāo)，這顯然會(huì)大有幫助?！?/p> 相關(guān)論文信息：https:///10.1126/scitranslmed.aaw8412 |
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