當今世界，肺癌仍然是發(fā)病率及死亡率最高的癌癥。根據(jù)中華腫瘤雜志2019年最新發(fā)表的中國惡性腫瘤流行情況分析，肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，而且也是引起腫瘤相關死亡的主要類型。

其中，非小細胞肺癌(NSCLC)是其主要類型，占肺癌總數(shù)的85%左右。

按性別區(qū)分，2015年中國前10位惡性腫瘤死亡構成（A：男性；B：女性）

隨著人類基因組學、蛋白質組學和腫瘤生物學等研究的不斷深入和發(fā)展，NSCLC的治療取得了諸多理念上的飛躍。已由傳統(tǒng)的手術、化療和放療，發(fā)展到精準分子靶向治療時代和免疫治療時代。

NSCLC分子靶向治療中，又以表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的研究最透徹，目前已經(jīng)廣泛應用于EGFR突變人群中。

免疫治療還是靶向治療？

目前臨床實踐中，通常根據(jù)患者的基因檢測結果與免疫檢查點（如PD-L1）表達情況，將晚期初治NSCLC患者分為①基因突變靶向治療患者；②PD-Ll≥50%免疫治療群以及③靶向、免疫均不受益的傳統(tǒng)放化療治療群這三類。

根據(jù)腫瘤標本評估患者的基因突變情況

需要注意的是，盡管免疫療法在NSCLC的治療中取得了顯著的成功，但是，對于EGFR突變晚期NSCLC患者而言，目前最新的指南與專家共識一致推薦的是，EGFR-TKIs作為一線標準治療。

CSCO指南關于EGFR突變治療的推薦

惡性腫瘤發(fā)生與生長，往往高度依賴個別“癌基因”特異性的變化，EGFR就是這其中一種“癌基因”，在多種腫瘤中都存在著高表達或異常活化。但是，不同類型的腫瘤中，EGFR與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展關系最為密切，這為NSCLC的靶向治療賦予了重大契機。

與歐美患者相比，EGFR突變在亞洲患者的NSCLC中更為常見（40%-55%）。所以，EGFR突變常被醫(yī)生戲稱為“上帝賦予中國人的禮物”。

酪氨酸激酶結構域18-21外顯子激活突變

絕大多數(shù)的EGFR突變發(fā)生在18-21外顯子中，且易發(fā)生在從未吸煙或輕度吸煙的女性患者中。通過基因檢測確定EGFR存在常見突變位點的患者，可考慮EGFR靶向藥物治療。

EGFR突變如何選擇靶向藥

目前已經(jīng)有三代EGFR-TKI實際應用于臨床。其中一代EGFR-TKI如吉非替尼等，已經(jīng)上市有十多年，得到了臨床的充分驗證。

系列Meta分析對一代藥物吉非替尼、厄洛替尼與?？颂婺徇M行了比較，發(fā)現(xiàn)這三種藥物的療效并無顯著差異，但是在藥物不良反應上可能存在些許差異。其中，厄洛替尼的不良反應發(fā)生率可能相對較低。

二代EGFR-TKI如阿法替尼，作用機制與一代EGFR-TKI不同，屬于不可逆的EGFR抑制劑。對于EGFR非經(jīng)典突變患者，第一代、第三代EGFR-TKI的療效并不理想，而阿法替尼可以顯著改善此類患者的生存獲益。

EGFR小分子抑制劑

相信有不少人注意到，第三代EGFR-TKI奧希替尼這兩天在國內也獲得了一線治療批準，引發(fā)了行業(yè)內極大的關注。需要指出的是，對于伴有腦轉移的EGFR突變型患者，奧希替尼或許是最佳選擇。

臨床上醫(yī)師和患者可以根據(jù)綜合考量，比如總生存、不良反應的耐受程度以及經(jīng)濟成本等多方面因素選擇EGFR突變的靶向藥物。

如何面對EGFR靶向藥的耐藥

使用一代或二代EGFR-TKI治療的NSCLC患者，平均在10至14個后會出現(xiàn)耐藥，其中幾乎有一半的患者是由于EGFR基因20號外顯子發(fā)生T790M耐藥突變。這個時候可以考慮第三代EGFR-TKI奧希替尼。

不同突變耐藥后的治療選擇

奧希替尼對一代、二代EGFR-TKI進展且伴T790M突變陽性患者的療效顯著。不過，奧希替尼同樣也面臨耐藥問題，且三代EGFR-TKI耐藥機制更為復雜。

值得注意的是，隨著奧希替尼獲批一線治療，未來EGFR突變陽性晚期或轉移性NSCLC患者的治療可能有了更多的選擇。以往EGFR陽性的NSCLC患者通常按照一代、二代用藥，耐藥后再使用三代的用藥順序。

但是，最新研究FLAURA，將奧希替尼與一代EGFR-TKI的一線治療效果進行了比較，結果顯示，奧希替尼組患者的中位無進展生存時間較第一代EGFR靶向藥顯著延長了8.7個月，達到了18.9個月。

奧希替尼獲得NCCN指南EGFR靶向藥物優(yōu)先推薦

經(jīng)奧希替尼治療的患者，中位緩解持續(xù)時間為17.2個月，標準療法則為8.5個月，也就是說中位緩解持續(xù)時間翻倍。客觀緩解率分別為80%和76%。

不僅如此，奧希替尼組患者的耐受性也表現(xiàn)良好，3級及以上不良反應事件的發(fā)生率為34%，而對照組則為45%。

也就是說，最先使用奧希替尼，或許可能延長患者的生存期一年左右。而且，奧希替尼一線治療耐藥機制與二線治療相比可能也更為簡單。通過常規(guī)的基因檢測手段，奧希替尼一線治療后耐藥的患者有望繼續(xù)接受其它治療。

參考資料

1. Drug resistance in non-small cell lung Cancer (NSCLC): Impact of genetic and non-genetic alterations on therapeutic regimen and responsiveness

https:///10.1016/j.pharmthera.2019.06.005

2. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

DOI: 10.1056/NEJMoa1713137