ADC（Antibody-Drug-Conjugates）藥物是由抗體、細胞毒性藥物及偶聯(lián)物橋接而成的藥物。其中，抗體會特異性地識別并引導藥物到達病灶，而偶聯(lián)物一般可以在病灶部位PH環(huán)境下發(fā)生斷裂，從而釋放出具有治療作用的細胞毒素。細胞毒素主要靶向癌細胞的DNA和微管蛋白，阻斷腫瘤細胞的增殖功能，從而誘發(fā)細胞凋亡。ADC藥物可提高腫瘤治療的選擇性，還能更好地應(yīng)對靶向單抗的耐藥性問題，被認為是未來十年單克隆抗體發(fā)展（特別是在腫瘤靶向治療領(lǐng)域）的重要方向之一。

目前國內(nèi)外制藥企業(yè)和研究機構(gòu)對ADC藥物研究熱情非常高，投入也比較大，美迪西也有幸參與了不少于4個ADC藥物的臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究，其中3個ADC藥物研究資料已順利通過NMPA和FDA審評，另外1個將在2019年提交NMPA審評。因此，美迪西在ADC藥物臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究領(lǐng)域已積累了豐富的實踐經(jīng)驗和深厚的理論基礎(chǔ)。

上海美迪西臨床前研究部門擁有符合國際標準的新藥安全性評價研究、同位素藥物代謝研究及腫瘤藥效研究三大研究平臺，可一站式完成ADC藥物臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究，為客戶省卻選擇不同研究機構(gòu)分別完成藥效、藥代及安評的麻煩，減輕不同研究機構(gòu)間數(shù)據(jù)飄移和項目銜接不暢的擔憂。以下章節(jié)是美迪西基于自身研究實踐對ADC藥物研究現(xiàn)狀及面臨挑戰(zhàn)發(fā)表的一些見解。

抗體偶聯(lián)藥物結(jié)構(gòu)模式

ADC技術(shù)的發(fā)展及現(xiàn)狀

在二十一世紀第一個十年開發(fā)的第一代ADC——Mylotarg技術(shù)商業(yè)化，應(yīng)用于臨床治療，并取得有限成功的同時，第二代ADC——Kadcyla技術(shù)孕育而生。相比于第一代ADC，第二代擁有更高的cytotoxic drug conjugation, 更少的naked抗體, 并且抗體和藥物之間的鏈接更加穩(wěn)定。目前，第三代ADC的開發(fā)正在進行中。

ADC藥物從設(shè)計的理念上來說，其實是為了改進化療藥物。因為傳統(tǒng)的化療藥物不具備識別腫瘤特異性，而抗體將細胞毒性藥物靶向遞送至癌細胞增加了到達腫瘤的藥物分子的百分比，從而降低化療藥最小有效劑量并增加最大耐受劑量。但第一代和第二代ADC藥物因為連接子和連接方式的原因，仍然具有脫靶毒性與不均一的抗體偶聯(lián)物，使得這些他們的治療窗口仍然很窄。如今，科學家們已經(jīng)開發(fā)出了多種的定點偶聯(lián)的方式、連接子、毒素分子， ADC藥物的治療窗口已經(jīng)得到了極大的改善。

ADC作用機理圖

ADC作為發(fā)展最快的癌癥治療藥物之一，結(jié)合了抗體識別目標的特異性以及偶聯(lián)藥物針對癌細胞的細胞毒性，在癌癥治療等領(lǐng)域成果初現(xiàn)。近年來隨著ADC藥物的結(jié)構(gòu)改造、篩選方法不斷突破，ADC技術(shù)已經(jīng)逐漸步入大規(guī)模應(yīng)用階段，目前已有四個藥物獲得FDA批準上市，有一款藥物處于新藥申請階段，近10款藥物處于臨床Ⅲ期，ADC在乳腺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、實體瘤、尿路上皮癌、胃癌、血液癌等病癥的治療上有著顯著療效。

ADC藥物市場&經(jīng)濟效益分析

由于大多數(shù)藥物開發(fā)需要10多年的時間，因此很多專利藥上市的時候，20年專利保護期已經(jīng)過了一大半了，新藥在市場上真正壟斷的時間只有幾年。在這之后專利期一過，仿制藥就會大量進入，極大地壓低藥價。ADC藥物由于技術(shù)難度高、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等特點，即便過了專利保護期，仍然可以持續(xù)壟斷一段時間。

就目前而言，ADC藥物市場前景廣闊。數(shù)據(jù)顯示，全球ADC市場正以25.5%的復(fù)合年增長率（CAGR）增長，亞州活躍ADC制藥研究公司已有超過100家，預(yù)計到2021年，ADC藥物的市場價值將高達400億美元。

ADC藥物面臨的挑戰(zhàn)

作為抗體-小分子藥物偶聯(lián)劑，ADC藥物與單純直接使用抗體+化藥的聯(lián)用治療方法相比，可以顯著性提高腫瘤患者生存期。ADC藥物本身是很好的概念，但其技術(shù)轉(zhuǎn)化上仍期待更大突破?？贵w作為導彈的靶向性和小分子作為毒性分子的彈頭，兩個關(guān)鍵點已經(jīng)齊備，但抗體需要有效內(nèi)化、linker需要高效的釋放同時在胞外保持穩(wěn)定性，這其中仍有諸多難點，導致小分子進入靶細胞內(nèi)并起效的比例微乎其微，帶來很大有效性與安全性的潛在問題。

ADC的藥動學研究則面臨更大的難度和挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程中。同時，其內(nèi)在機制的變化也使ADC的毒性特征具有獨特性。ADC藥物同時具備小分子細胞毒性藥物和大分子抗體藥物的特性，毒理學試驗中需同時關(guān)注小分子藥物和大分子抗體的毒性。ADC藥物結(jié)構(gòu)和工藝較為復(fù)雜，其連接分子類型、連接部位、抗體與小分子結(jié)合造成的聚合、裂解等均為影響毒性的重要因素。ADC的靶向性來自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來自小分子化藥毒物部分(payload)，抗體部分也可以帶有毒性（ADCC與CDC）。