摘要：2-4%的結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者可檢出腎細胞癌（RCC）。既往的研究已經(jīng)注意到這類腎細胞癌的多樣化的組織學(xué)表現(xiàn)，但尚未完全闡明此類腎細胞癌大體形態(tài)和分子特征。我們從19例TSC患者中收集了46份腎上皮腫瘤組織標(biāo)本，通過分析其臨床、病理和分子特征，我們將這46份腫瘤分為3組。最大的亞組（n=24）具有獨特的病理形態(tài)、免疫學(xué)和分子特征，包括明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)和琥珀酸脫氫酶亞基B（SDHB）表達缺失，我們將其定義為“TSC相關(guān)乳頭狀RCC（TSC-PRCC）”。第二亞組（n=15）在病理形態(tài)上類似于混合性嗜酸細胞腫瘤/嫌色細胞腫瘤（HOCT）。另外，還有7份腎上皮腫瘤歸為不可分類亞組。TSC-PRCC亞組具有明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，伴有線狀嗜酸性細胞質(zhì)的透明細胞排列，偶爾出現(xiàn)更突出的、聚集的嗜酸細胞球。所有24份TSC-PRCC（100%）組織核仁均符合國際泌尿病理學(xué)會（ISUP）評分2級或3級，主要位于細胞核基底部。其中17份TSC-PRCC腫瘤細胞中碳酸酐IX（100%）、CK7（94%）、波形蛋白（88%）和CD10（83%）強陽性表達，而SDHB、TFE3和AMACR均為陰性。在2個腫瘤中發(fā)現(xiàn)了7號和17號染色體擴增，但是沒有檢測到3染色體短臂缺失和TFE3基因易位。在此研究中，我們報告了系列在TSC相關(guān)上皮腫瘤，并發(fā)現(xiàn)其特有的病理形態(tài)類型，這有助于加深我們對TSC相關(guān)腎細胞癌病理形態(tài)譜的認識。

簡評：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）本身就是罕少見病，而腎細胞癌（RCC）在結(jié)節(jié)性硬化癥患者中的檢出率僅為2~4%，因此既往對于結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎細胞癌（TSC-RCC）的病理特征知之甚少，本研究對來自美國、波蘭及中國的多個中心收集的TSC-RCC組織標(biāo)本進行深入分析。通過對TSC-RCC病理特征進行分析將其分為三個亞組，第一亞組由于其具有顯著的乳頭狀結(jié)構(gòu)，作者將其定義為TSC相關(guān)乳頭狀腎細胞癌（TSC-PRCC），TSC-PRCC是最常見的類型，其中有趣的是在該亞組中常伴隨另一個常見的抑癌基因琥珀酸脫氫酶亞基B（SDHB）的缺失，這提示SDHB可能是TSC-PRCC發(fā)生發(fā)展中除外TSC1/TSC2基因突變外重要的驅(qū)動因素。另一較為常見的亞組在病理形態(tài)上兼具嗜酸細胞腫瘤和嫌色細胞腫瘤的特征，研究者將其歸為混合性嗜酸細胞腫瘤/嫌色細胞腫瘤（HOCT），HOCT多在遺傳性腎細胞癌綜合征（BHD）和嗜酸細胞腺瘤病中檢出，這提示TSC和BHD綜合征這兩種遺傳性腎癌可能存在一定的相關(guān)性。另外，還有少部分（7份）TSC-RCC由于病理特征并不突出，因此將其歸為未歸類腎細胞癌。其中，值得我們注意的是，來自11號病人的4份腎細胞癌標(biāo)本中，1份被歸為TSC-PRCC，而另外3份歸為未歸類腎細胞癌，這提示即使是同一個病人來源的腎細胞癌也具有一定的異質(zhì)性。此外，這篇文章也給我們一個老生常談的提示，那就是對于罕見病的研究一定要多中心聯(lián)合，該研究納入了包括美國、波蘭及中國多個中心的臨床標(biāo)本，我們更應(yīng)該聯(lián)合起來做一些對于罕見病患者真正有意義的研究。

摘要：結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎細胞癌（TSC-RCC）具有獨特的臨床和組織病理學(xué)特征，因此被認為是一種特殊亞型的腎細胞癌。TSC1或TSC2基因突變是導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥的原因。在本研究中，我們通過檢測TSC-RCC中mTOR信號通路激活水平以進一步分析TSC-RCC分子病理特征。本研究納入了兩例TSC-RCC患者，一例31歲女性患者和一例8歲男性患者。通過免疫組化檢測mTOR信號通路的激活水平。利用全外顯子測序法檢測兩例TSC-RCC突變，并進一步分析其致病通路。利用納米線技術(shù)計算平臺分析基因表達的差異性。在兩例TSC-RCC中均檢出了TSC2種系突變和mTOR信號通路的激活。全外顯子測序還發(fā)現(xiàn)了一些癌癥相關(guān)基因的突變。在病例1中，發(fā)現(xiàn)了CHD8、CRISPLD1、EPB41L4A、GNA11、NOTCH3、PBRM1、PTPRU、RGS12、SETBP1、SMARCA4、STMN1和ZNRF3基因體細胞突變。在病例2中，發(fā)現(xiàn)了IWS1和TSC2基因的體細胞突變。通過生物信息學(xué)分析，研究者推測病例1腎細胞癌的發(fā)生可能與染色質(zhì)重塑、G蛋白偶聯(lián)受體、Notch信號、Wnt/β-連環(huán)蛋白、PP2A和微管動力信號通路相關(guān)，病例2的腎細胞癌的發(fā)生可能與mRNA加工和PI3K/AKT/mTOR信號通路密切相關(guān)。另外，兩例TSC-RCC中ALK和CRLF2 mRNA表達上調(diào)，而CDH1、MAP3K1、RUNX1、SETBP1和TSC1 mRNA表達下調(diào)。我們研究展示TSC-RCC中mTOR信號通路的激活和分子病理特征，這將有助于我們進一步了解TSC-RCC的致病機制。

簡評：這項來自韓國的研究通過對于兩例TSC-RCC組織進行深入分析，給我們理解TSC-RCC的致病機制帶來一些提示。這兩例TSC-RCC均檢出TSC2基因的種系突變和mTOR信號通路的顯著激活，但是在體細胞突變的檢出方面卻大相徑庭，在病例1中，發(fā)現(xiàn)了CHD8、CRISPLD1、EPB41L4A、GNA11、NOTCH3、PBRM1、PTPRU、RGS12、SETBP1、SMARCA4、STMN1和ZNRF3基因體細胞突變，這些體細胞突變與染色質(zhì)重塑、G蛋白偶聯(lián)受體、Notch信號、Wnt/β-連環(huán)蛋白、PP2A和微管動力信號通路相關(guān)。在病例2中，發(fā)現(xiàn)了IWS1和TSC2基因的體細胞突變。有趣的是病例2中除外TSC2基因種系突變（TSC2 c.2548+2 T＞G）外，同時還檢出TSC2基因體細胞突變（TSC2 c.1372C＞T）。此外，同時兩例TSC-RCC中均檢出TSC1 mRNA表達下調(diào)，這提示TSC1/TSC2復(fù)合體可能存在某種相互調(diào)節(jié)的機制。這項研究給我們的提示是對罕見病，即使是少量的病例數(shù)，通過詳細和深入的研究分析，同樣能夠做出有價值的臨床研究。

摘要：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征是多器官系統(tǒng)發(fā)生腫瘤。盡管腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）在TSC中很常見，但腎細胞癌（RCC）卻罕有報道。本研究對13例女性和5例男性TSC患者的57份腎細胞癌（RCC）進行了回顧性分析。手術(shù)時年齡為7-65歲（平均42歲）。9名患者（50%）有多發(fā)同步和/或異時的RCC（范圍：2-20個RCC），5名患者（28%）有雙側(cè)RCC。17例患者（94%）經(jīng)組織學(xué)證實合并腎AML，其中15例（88%）合并多發(fā)性AML，9例（50%）合并AML伴有上皮樣囊腫。15名患者的臨床隨訪信息顯示：在初次手術(shù)后的6-198個月（平均52個月） 均無遠處轉(zhuǎn)移性證據(jù)。57份RCC表現(xiàn)出3種不同的形態(tài)：（1）17份RCC（30%）的特征類似于“腎血管肌腺瘤”或“伴平滑肌間質(zhì)的RCC”；（2）34份RCC（59%）特征類似于腎嫌色細胞癌；（3）6份RCC（11%）表現(xiàn)出顆粒狀嗜酸性囊性病理形態(tài)。不同的組織學(xué)變化也普遍存在于腎實質(zhì)，包括了囊腫或由上皮細胞排列的腎小管且具有突出的嗜酸性細胞質(zhì)和核仁。免疫組化顯示，所有的TSC-RCC中PAX8強陽性表達，而HMB45陰性表達。與散發(fā)性RCC相比，TSC-RCC具有獨特的臨床病理特征，包括女性為主、診斷年齡更年輕、多樣性、與AML相關(guān)、3種復(fù)發(fā)性組織學(xué)形態(tài)和無癥狀的臨床特征。對RCC形態(tài)學(xué)和臨床病理譜的了解將使外科病理學(xué)醫(yī)生更好地識別臨床TSC患者。

簡評：本研究一共納入了來自18例TSC患者中共57份腎細胞癌組織標(biāo)本進行了回顧性分析，與散發(fā)性腎細胞癌相比，TSC-RCC患者發(fā)病年齡更加年輕，女性為主，且具有雙側(cè)多發(fā)的特點，但是在隨訪期間沒有1例患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。本研究同樣將57份TSC-RCC分為3個亞組，分別為腎血管肌腺瘤樣組、腎嫌色細胞癌樣組和嗜酸性/囊性樣組，與Am J Surg Pathol. 2014 Jul;38(7):895-909.的研究發(fā)現(xiàn)有相似之處。值得我們注意的是，17例患者（94%）經(jīng)組織學(xué)證實合并腎AML，其中15例（88%）合并多發(fā)性AML，9例（50%）合并AML伴有上皮樣囊腫。此外，本研究發(fā)現(xiàn)腎血管肌腺瘤樣組TSC-RCC同樣具有腎血管平滑肌脂肪瘤的病理特征。這也提示我們在診斷TSC-AML的時候，除了要警惕上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（TCS-EAML）的可能性外，我們還應(yīng)該考慮是否同時伴隨TSC-RCC的可能性。

摘要：嗜酸性實性和囊性腎細胞癌（ESC RCC）是一種罕見、獨特的腫瘤類型，尚未列入WHO腎腫瘤分類。近來，在結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者中發(fā)現(xiàn)的RCC被分為3種形態(tài)：伴管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)和平滑肌間質(zhì)分隔的RCC、嫌色細胞樣RCC和嗜酸性小細胞型RCC。其中，第三種類型約占TSC相關(guān)RCC的11%，在組織學(xué)上與ESC RCC相同。散發(fā)性ESC RCC的細胞遺傳學(xué)特征已有相關(guān)研究，但其完整的分子基礎(chǔ)尚待闡明。我們采用二代測序方法檢測了2例無TSC臨床特征的散發(fā)性ESC-RCC患者，發(fā)現(xiàn)其存在TSC2基因的致病性體細胞突變，而未見其他RCC相關(guān)基因的改變，提示TSC2基因體細胞突變可能是散發(fā)性ESC RCC的特征之一。

簡評：ESC RCC作為WHO腎腫瘤分類中“未分類腎細胞癌”之一，是一種罕見的腎癌病理類型。臨床上既可散發(fā)出現(xiàn)，又可作為TSC相關(guān)腎細胞癌的一種。散發(fā)性和TSC相關(guān)的ESC RCC 在臨床表現(xiàn)、病理特點上（形態(tài)和免疫組化）均非常相似，二者均好發(fā)于女性，相對“惰性”，一般不伴有遠處轉(zhuǎn)移。免疫組化特點（PAX8和CK20陽性）是目前臨床上診斷散發(fā)性ESC RCC的重要依據(jù)，然而有研究分析了10例符合免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)的散發(fā)性ESC RCC患者，發(fā)現(xiàn)其中4例為男性，且1例出現(xiàn)了遠處轉(zhuǎn)移（Am J Surg Pathol.2017;41:1299–1308.）。作者提出由于CK20等marker的特異性問題及形態(tài)學(xué)判斷的主觀性，目前采用的形態(tài)+組化的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)可能造成ESC RCC診斷過程中出現(xiàn)假陽性和假陰性，臨床上需要更為特異和客觀的診斷方法來準(zhǔn)確鑒別散發(fā)性ESC RCC。本研究在此背景下檢測了2例散發(fā)性ESC RCC組織的基因組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)二者均存在TSC2雙等位基因變異，盡管樣本量較少，但為我們通過腫瘤組織遺傳學(xué)變異輔助診斷ESC RCC提供了很好的思路。未來若有大樣本研究證實該結(jié)論，遺傳學(xué)特點+腫瘤形態(tài)+組化將為散發(fā)性ESC RCC提供更為客觀準(zhǔn)確的依據(jù)，成為ESC RCC新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

摘要：目的 以包含一對母子患者的家系為對象，研究無其他臨床表現(xiàn)的多發(fā)嗜酸性嫌色細胞癌（chRCCs）的遺傳學(xué)改變。方法  采用全外顯子測序法對患者的胚系DNA和雙側(cè)腎細胞癌組織DNA進行遺傳分析。對于親代患者中檢出的胚系改變基因，同時在子代的胚系組織和chRCCs組織中驗證是否存在同樣改變。結(jié)果  我們在親代中檢出了幾種胚系基因突變。其中，TSC1和線粒體DNA突變同時在子代中被檢出。對于雙側(cè)chRCCs組織中的體細胞基因變異，我們并未發(fā)現(xiàn)常見的相關(guān)候選基因。結(jié)論  這是首個僅有雙側(cè)嗜酸性chRCCs表現(xiàn)的非典型TSC家系的全外顯子測序研究。結(jié)果表明胚系TSC1突變和線粒體DNA基因突變可能與chRCCs的發(fā)展有關(guān)。

同樣地，對于臨床上僅存在雙側(cè)腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）的患者，是否應(yīng)該進行TSC基因的篩查也尚無證據(jù)。筆者所在團隊對僅存在雙側(cè)腎臟AML的患者行TSC1/2基因檢測，發(fā)現(xiàn)部分患者攜帶TSC1/2胚系突變，且年輕患者突變比例更高。因此，對于無TSC相關(guān)癥狀的雙側(cè)腎臟AML患者，我們同樣建議進行基因檢測，以排除TSC的可能。