星爺?shù)碾娪啊豆Ψ颉犯嬖V我們，不要小看你身邊那些其貌不揚的人，因為里面可能隱藏著絕世高手。

這不，最近哈佛大學的科學家就發(fā)現(xiàn)，一款被世人用了60年的廣譜抗癌老藥——環(huán)磷酰胺，竟然身懷免疫治療絕技！

高劑量的環(huán)磷酰胺不僅能直接殺死癌細胞，還能將巨噬細胞引到骨髓，并激活巨噬細胞的“胃口”，大口大口地吃掉癌細胞，對于治療淋巴瘤有奇效。并且，高劑量環(huán)磷酰胺還可以解除目前一線治療藥物遇到的抗性，大幅增強其治療效果。

目前研究者們已經(jīng)開展了相關的臨床試驗，相信在不久的將來我們就能看到其臨床效果。相關發(fā)表在著名學術期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》，論文的第一作者是Chen Lossos博士，通訊作者是David M. Weinstock教授[1]。

1954年，環(huán)磷酰胺首次被FDA批準作為一種標準的抗癌藥[2]。

1959年，英國醫(yī)生Denis Parsons Burkitt和他的同事，首次將環(huán)磷酰胺用于治療一種死亡率100%的兒童淋巴瘤——伯基特（Burkitt）淋巴瘤，取得了驚人的效果。并且有時候，僅需單獨使用高劑量的環(huán)磷酰胺，就能將這種侵襲性的癌癥治愈[3]。

環(huán)磷酰胺治療癌癥的原理一般被認為是其烷基化作用，它能將烷基基團轉移到癌癥細胞的DNA上，導致DNA斷裂，抑制DNA的合成，并誘導細胞凋亡 。

在隨后的發(fā)展中，低劑量的環(huán)磷酰胺以及其他的烷基化試劑，逐漸被用于治療多種癌癥，包括乳腺癌、卵巢癌和兒科癌癥等等，因此，環(huán)磷酰胺也被稱為第一種廣譜抗癌藥[2]。

Burkitt淋巴瘤（來自wikimedia）

不過，在后面的研究中，人們卻漸漸發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺的效果過于好了，超出了烷基化試劑應有的能力[4]。

比如，高劑量的環(huán)磷酰胺能直接清除骨髓中的淋巴瘤。

此外，利妥昔單抗和阿倫單抗兩種治療淋巴瘤的一線治療藥物，雖然能清除血液和脾臟中的淋巴瘤細胞，但是在骨髓中卻遇到了強烈的耐藥性，而高劑量的環(huán)磷酰胺，能解除這種耐藥性[5]。

Weinstock教授團隊的研究人員就發(fā)現(xiàn)，與阿霉素這種同樣是引起DNA斷裂，引發(fā)細胞凋亡的抗癌藥相比，單獨使用高劑量的環(huán)磷酰胺，能將小鼠骨髓中的淋巴瘤細胞降為阿霉素的1/10。

而且，與阿霉素與阿倫單抗聯(lián)用相比，環(huán)磷酰胺與阿倫單抗聯(lián)用的效果強88-160倍，并大幅提高腫瘤小鼠的存活率。

在人們之前的認知中，環(huán)磷酰胺和阿霉素一樣，都是用過引發(fā)DNA斷裂，誘導細胞死亡的。不過，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺的效果這么強，可能不僅僅是DNA斷裂這么簡單了。

環(huán)磷酰胺的強大效果到底來自哪里？

其實之前人們還觀察到，雖然環(huán)磷酰胺具有極強的淋巴消除作用，但是卻唯獨對巨噬細胞沒有抑制效果，反而會增加巨噬細胞的癌細胞清除能力[6]。

因此，環(huán)磷酰胺殺癌細胞以及增強單抗效果的作用，可能都是通過巨噬細胞來完成的。

研究人員在小鼠進行實驗發(fā)現(xiàn)，原來環(huán)磷酰胺能吸引巨噬細胞向骨髓移動，增加骨髓中巨噬細胞的數(shù)量。

更重要的是，環(huán)磷酰胺能改變巨噬細胞的促吞噬因子和抗吞噬因子，大幅增強其吞噬能力，讓巨噬細胞大口大口的“啃”癌細胞。

因為利妥昔單抗和阿倫單抗的抗癌作用之一，也是通過增強巨噬細胞的吞噬能力進行的。因此，環(huán)磷酰胺對巨噬細胞的招募和激活，也對這兩種單抗起到了明顯的增幅作用。

隨后，研究人員還通過單細胞測序發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺能增加骨髓中多種細胞因子，如VEGF和IL-16等的表達，特異性地招募巨噬細胞。此外，環(huán)磷酰胺還會激活多種基因，增強巨噬細胞的吞噬能力。

現(xiàn)在，真相大白了，原來人們用了60年的抗癌藥，竟然還是一個免疫治療藥，難怪效果非凡！

為了驗證環(huán)磷酰胺在人體中的效果，研究人員已經(jīng)發(fā)起了一個用環(huán)磷酰胺加阿倫單抗，治療CD-52陽性淋巴瘤患者的臨床試驗（NCT03132584）。

相信我們很快就能見到它的真實實力了。

參考資料：

[1] Lossos C, Liu Y, Kolb K E, et al. Mechanisms of lymphoma clearance induced by high-dose alkylating agents[J]. Cancer Discovery, 2019.

[2] https://www./releases/2019/07/190701144521.htm

[3] Clifford P, Singh S, Stjernsw?rd J, et al. Long-term survival of patients with Burkitt's lymphoma: an assessment of treatment and other factors which may relate to survival[J]. Cancer research, 1967, 27(12): 2578-2615.

[4] Yang W, Soares J, Greninger P, et al. Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): a resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells[J]. Nucleic acids research, 2012, 41(D1): D955-D961.

[5] Pallasch C P, Leskov I, Braun C J, et al. Sensitizing protective tumor microenvironments to antibody-mediated therapy[J]. Cell, 2014, 156(3): 590-602.

[6] Wang Y J, Fletcher R, Yu J, et al. Immunogenic effects of chemotherapy-induced tumor cell death[J]. Genes & diseases, 2018, 5(3): 194-203