哈布斯堡王朝通過聯(lián)姻，在西方獲得了勃艮第、尼德蘭和西班牙，在東方，獲得了波西米亞、匈牙利和克羅地亞。1516年，馬克西米連的孫子，年輕的查理繼承了西班牙王位。1519年，查理又登上了神圣羅馬帝國皇帝的寶座，稱查理五世。查理效法祖父，采取廣泛聯(lián)姻的方式，他與葡萄牙公主結婚，又安排自己眾多弟妹及子嗣，與歐洲各國聯(lián)姻，形成龐大的聯(lián)姻網(wǎng)絡。查理五世同樣也繼承了祖父的雄心，以對外擴張為首要目標，對意大利虎視眈眈。

在意大利，查理五世的競爭對手是法國國王佛蘭西斯一世，雖然查理五世一度曾想迎娶法國公主。1525年，查理五世拿下了米蘭，又在帕維亞一戰(zhàn)中活捉了佛蘭西斯一世，逼迫其退出了對意大利的爭奪。到了次年，不甘心失敗的佛蘭西斯一世聯(lián)合威尼斯、佛羅倫薩、米蘭和教皇，決定與查理五世決一雌雄。查理五世再次擊敗了佛蘭西斯一世，控制了意大利。

佛蘭西斯一世不甘失敗，也用起了聯(lián)姻的套路。1533年，佛蘭西斯一世為兒子迎娶了佛羅倫薩美第奇家族的卡德琳，得以重新干涉意大利。1542年，得知查理五世將米蘭贈予其子之后，佛蘭西斯一世再開戰(zhàn)事?？煞鹛m西斯一世的努力再次失敗，終其一生，他都未能獲得意大利。佛蘭西斯一世去世后，1559年雙方簽訂條約，法國完全退出意大利，哈布斯堡王朝獲得勝利。

如同神圣羅馬帝國紋章上東西而向的雙頭鷹一般，哈布斯堡家族不可能同時兼顧西班牙與奧地利，兩個國家沒有任何融合的可能。當年查理五世來到西班牙時，西班牙本地貴族們支持他的條件就是，他不得離開西班牙。1556年，查理五世決定分割帝國，他將西班牙、尼德蘭、意大利以及海外領土留給了兒子菲利普二世，將神圣羅馬帝國皇帝的稱號以及奧地利的世襲領地授給了他的弟弟斐迪南。此后奧地利與西班牙，分別處在哈布斯堡家族不同支系統(tǒng)治之下。1556年，斐迪南一世繼位，他的成就并不輸給兄長查理五世。后世評價他意志堅定，目標如一，在他的努力下，奧地利、波西米亞、匈牙利被緊密地聯(lián)合到了一起。

在十六世紀，宗教革命的浪潮已經(jīng)席卷了整個歐洲，德意志各諸侯分裂為新教同盟與天主教同盟，雙方劍拔弩張。1618年，波西米亞發(fā)生起義，神圣羅馬帝國皇帝斐迪南二世強力加以鎮(zhèn)壓。斐迪南二世是狂熱的天主教信徒，由此引發(fā)了新教同盟與天主教同盟之間的戰(zhàn)爭，又引發(fā)了各國的干預，這就是“三十年戰(zhàn)爭”。三十年戰(zhàn)爭之后，簽署了《威斯特伐里亞和約》。

此和約使奧地利哈布斯堡王朝失去大量領地，也削弱了其對神圣羅馬帝國內(nèi)部各邦國的控制，使德意志成為了地理概念。

奧地利哈布斯堡王朝利用聯(lián)姻政治，得以一直存續(xù)下去，而在西班牙的哈布斯堡王朝則走到了盡頭。1700年，西班牙國王卡洛斯二世去世，西班牙哈布斯堡家族就此絕嗣，王位被傳給了卡洛斯二世的外甥，法王路易十四的孫子安茹公爵菲利普，此后西班牙處于波旁王朝統(tǒng)治下。奧地利哈布斯堡王朝自然不甘心，出兵加以干預。征戰(zhàn)多年之后，西班牙波旁王朝割出了一些領地作為補償，奧地利方才作罷。