一55歲女性患者，診為三陰乳腺癌伴骨和肺轉(zhuǎn)移，用PD1單抗K藥（pembrolizumab，keytruda）治療疾病穩(wěn)定持續(xù)1年，之后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展并嚴(yán)重影響體能情況，需要依靠輪椅生活。用K藥治療前的血清cfDNA（游離DNA）并未發(fā)現(xiàn)基因突變，進(jìn)展后發(fā)現(xiàn)cfDNA在二代測序NGS下有多個(gè)基因異常，包括EGFR擴(kuò)增（+++；血漿拷貝數(shù)為4.88）。

考慮到EGFR通路激活，患者在使用K藥基礎(chǔ)上加上抗EGFR的藥物，EGFR小分子1代TKI厄洛替尼及EGFR單抗西妥昔單抗。K藥聯(lián)合厄洛替尼+西妥昔單抗治療后，患者的腫瘤縮小了16%（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)），而且還大幅度改善了癥狀，患者已經(jīng)能在沒用止痛藥的情況下行走。再次cfDNA檢測發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因異常已消失，包括EGFR擴(kuò)增，可見針對性靶向用藥確實(shí)有效地壓制了EGFR通路耐藥性激活的腫瘤細(xì)胞群。目前，三藥聯(lián)合的方案已經(jīng)持續(xù)了4個(gè)月以上，病情未見進(jìn)展。

上圖所示患者治療全程的基因突變情況，在K藥耐藥后加上西妥昔單抗和厄洛替尼，明顯清除了EGFR激活的耐藥細(xì)胞群及其他雜突變細(xì)胞。

上圖為患者治療過程的CT結(jié)果

一53歲晚期直腸腺癌女性患者，在經(jīng)過二線化療（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+貝伐單抗，氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣+貝伐單抗）失敗后出現(xiàn)肝和肺轉(zhuǎn)移。腫瘤組織行NGS檢測結(jié)果為EGFR擴(kuò)增陰性，但血清cfDNA發(fā)現(xiàn)EGFR擴(kuò)增（1+ ；血漿拷貝數(shù)2.37）?；颊呓邮芪魍孜魡慰梗‥GFR單抗）單藥治療，腫瘤縮小了44%，PFS（無進(jìn)展生存期）達(dá)到了6個(gè)月。本例患者在化療進(jìn)展后檢測到EGFR擴(kuò)增，以EGFR單抗治療取得成功。

一68歲晚期胃食管交界癌女性患者，伴肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。血液cfDNA及原發(fā)腫瘤組織的NGS檢測都發(fā)現(xiàn)EGFR擴(kuò)增（cfDNA為+++，血漿拷貝數(shù)為143.94）.免疫組化顯示PDL1表達(dá)陽性?；颊哂肞D1單抗O藥（nivolumab，Opdivo）1次后因出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹而停藥，隨后使用EGFR小分子藥厄洛替尼+西妥昔單抗治療。療效非常滿意，腫瘤出現(xiàn)了70%的縮小，PFS也達(dá)到了18個(gè)月，效果持久。在治療的第4、12和17個(gè)月的cfDNA檢測結(jié)果都顯示EGFR擴(kuò)增陰性。雙靶向治療再次成功抑制了EGFR擴(kuò)增，有效控制腫瘤。

①以上3個(gè)案例證實(shí)，即使是不同的腫瘤類型（乳腺、直腸和胃食管），一旦耐藥后出現(xiàn)EGFR擴(kuò)增，用抗EGFR方案治療（小分子藥或單抗），都能取到很好的療效。

②在使用西妥昔單抗±厄洛替尼治療后，3例患者的EGFR擴(kuò)增都消失，間接佐證了靶向治療成功殺滅了有EGFR耐藥性通路激活的腫瘤細(xì)胞群。

③案例1中，患者在PD1耐藥后聯(lián)合EGFR靶向藥，療效顯著，也告訴我們臨床可選的治療方案搭配其實(shí)非常靈活，根據(jù)患者具體情況個(gè)體化用藥才是“金標(biāo)準(zhǔn)”。

看到這里有很多人肯定滿腦子疑問，我們都知道EGFR突變可以用TKI治療，那EGFR擴(kuò)增是什么情況？這種基因異常之前似乎未曾提過可用靶向藥治療。近期，一篇SCI文章就專門針對EGFR擴(kuò)增進(jìn)行了大樣本研究，下面重點(diǎn)看看。

EGFR通路的功能性異常包括基因突變、擴(kuò)增/過表達(dá)在許多腫瘤都可見（肺癌、頭頸鱗癌、胃食管、結(jié)直腸等），常被認(rèn)為是免疫治療的原發(fā)性耐藥/超進(jìn)展的原因。目前EGFR突變已經(jīng)在肺癌中被作為一個(gè)可靶向針對的靶點(diǎn)，不過EGFR擴(kuò)增是否可用TKI或EGFR單抗治療，一直未有確切的結(jié)論。

一項(xiàng)回顧性研究納入了28584例Guardant Health及1434例加州大學(xué)圣地亞哥分銷（UCSD）收錄的多癌種患者，分析cfDNA在NGS監(jiān)測下的結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)在28584例患者中共有8.5%出現(xiàn)EGFR擴(kuò)增，中位擴(kuò)增拷貝數(shù)為2.55，1+、2+和3+的患者分別占了2.9%、4.6%和1%。EGFR擴(kuò)增最常見的癌種為結(jié)直腸癌（458/2807，占了16.3%）其次為非小細(xì)胞肺癌（9%）及泌尿生殖癌（8.1%）。

在UCSD隊(duì)列，EGFR擴(kuò)增在1434例患者的發(fā)生率為6.8%，中位擴(kuò)增拷貝數(shù)為2.55，1+、2+和3+占比為3%、3.3%和0.5%，最常見的癌種是非小細(xì)胞肺癌（30%）、乳腺癌（14.7%）和結(jié)直腸癌（12.6%）。

EGFR擴(kuò)增在多個(gè)實(shí)體腫瘤的發(fā)生率并不低。

在UCSD隊(duì)列，有EGFR擴(kuò)增的患者（n=98）出現(xiàn)其他基因特點(diǎn)異常中位數(shù)為5.0，明顯高于無EGFR擴(kuò)增的患者（n=1336，中位數(shù)為1.0），說明EGFR擴(kuò)增患者更有可能伴隨著多通路激活。最常見的伴隨基因異常為：TP53（65.3%，64/98），BRAF（42.9%，42/98），MET（40.8%，40/98），CDK6（32.7%，32/98）和PIK3CA（32.7%，32/98）。

另外，EGFR擴(kuò)增的96.9%的患者都存在至少一個(gè)可靶向治療的協(xié)同驅(qū)動(dòng)基因存在。

6例患者在初始檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)組織和cfDNA的EGFR擴(kuò)增都為陰性，在之后的治療過程中再次檢測時(shí)出現(xiàn)了EGFR擴(kuò)增陽性。其中有4例患者在接受免疫治療進(jìn)展后，出現(xiàn)EGFR擴(kuò)增?？磥?，EGFR異常不僅僅跟PD1原發(fā)性耐藥有關(guān)，還跟獲得性耐藥相關(guān)。

有787例患者進(jìn)行了cfDNA和組織活檢的NGS檢查，兩者的一致性達(dá)到了89.3%。兩者取樣相隔時(shí)間越短，一致性越高（≤6個(gè)月為92.1% vs ＞6個(gè)月為85.8%，P=0.005）。

在98例EGFR擴(kuò)增患者中，排除了共發(fā)EGFR突變（n=26）后，72例患者中有9例使用了抗EGFR方案治療。這些患者包括扁桃體鱗狀細(xì)胞癌、三陰乳腺癌、不明原發(fā)灶的腺癌、胃食管交界處腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌和結(jié)直腸癌?？笶GFR藥物包括EGFR單抗、EGFR單抗聯(lián)合其他靶向藥、EGFR-TKI聯(lián)合化療及EGFR單抗聯(lián)合EGFR小分子TKI。患者總體腫瘤縮小了66.7%，ORR（客觀有效率）為55.6%，不同癌種都可看到治療效果。其中1例初治患者使用西妥昔單抗+厄洛替尼一線治療達(dá)到了60%-80%的腫瘤縮小，是否也可間接說明EGFR擴(kuò)增可作為可靶向治療的驅(qū)動(dòng)基因之一？！還有待認(rèn)證?；颊叩脑敿?xì)治療方案見下圖。

與NTRK相似，EGFR擴(kuò)增在各個(gè)癌種都可見，也是一個(gè)跨癌種的靶點(diǎn)，并且發(fā)生率比NTRK還更高。從以上研究和案例報(bào)道，EGFR擴(kuò)增用抗EGFR藥物治療都取得了很好的療效，再次印證了NGS作為腫瘤治療的一盞明燈，成功找到了又一可潛在靶向治療的靶點(diǎn)。無論是初治或是多線耐藥，都可能出現(xiàn)EGFR擴(kuò)增，并且從靶向治療中獲益。因此，EGFR擴(kuò)增除了可作為化療、PD1、TKI耐藥后的治療靶點(diǎn)，將來是不是有望被列為可靶向治療的原發(fā)驅(qū)動(dòng)基因？可期。