作者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院  段建春  王潔

肺癌是腦轉(zhuǎn)移最常見的原因，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的30%~60%。在初治的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移，而隨著診治水平的提高和患者生存期的延長，在治療過程中約40%~55%的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。既往資料顯示，腦轉(zhuǎn)移患者普遍預(yù)后較差，中位生存期為3~6個月。多種新型治療手段的出現(xiàn)，包括立體定向放療、新的靶向藥物等，可明顯改善該類患者的預(yù)后。

伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC治療——錦上添花

在晚期NSCLC中，貝伐珠單抗聯(lián)合一線含鉑雙藥化療的多項臨床研究（ECOG4599、AVAIL、SAIL、BEYOND等）均證實，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療可顯著改善客觀有效率（ORR）和無進展生存（PFS），患者中位總生存（OS）期超過1年。然而，鑒于安全性考慮，多數(shù)臨床研究均將合并腦轉(zhuǎn)移患者排除，故貝伐珠單抗能否為伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC帶來臨床獲益尚無定論。

2009年，PASSPORT研究證實了貝伐珠單抗在腦轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過治療（放療或手術(shù)）的NSCLC應(yīng)用的安全性。該研究共入組115例東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0~1分、伴腦轉(zhuǎn)移初治或二線治療的非鱗型NSCLC，由研究者決定一線/二線治療方案（化療或厄洛替尼），同時聯(lián)合貝伐珠單抗15 mg/kg、d1、每3周（q3w）重復(fù)直至疾病進展。其中，80%患者入組前接受全腦放療，78.3%的患者合并多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，76例患者接受一線治療，39例接受二線治療，中位OS期為6.3個月，平均使用貝伐珠單抗5個周期，未發(fā)現(xiàn)≥2級腦出血發(fā)生，2例患者因嚴(yán)重肺出血死亡。26例（24.5%）因不良反應(yīng)、37例（34.9%）因疾病進展中止治療。該研究表明，在化療或厄洛替尼治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗用于經(jīng)治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者安全性好，腦出血發(fā)生率低。

真實世界中的情況又如何呢？來自美國和歐洲數(shù)據(jù)庫的回顧性分析均顯示，伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者出現(xiàn)有癥狀的顱內(nèi)出血發(fā)生率在應(yīng)用與未應(yīng)用貝伐珠單抗治療組相當(dāng)，均低于5%，故2009年3月25日歐盟取消腦轉(zhuǎn)移作為貝伐珠單抗治療的禁忌證，美國食品與藥物管理局（FDA）也將此禁忌證從藥品說明書中撤消。2011年中國版NSCLC臨床實踐指南亦提示貝伐珠單抗可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)治療的患者。

貝斯（Besse）等發(fā)表了一項貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療無癥狀腦轉(zhuǎn)移的非鱗型NSCLC的前瞻性Ⅱ期研究（BRAIN study）。該研究納入伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的Ⅳ期非鱗型NSCLC、ECOG評分0~1分、無咯血史、未經(jīng)抗凝治療、病理中無鱗癌成分混雜的患者。其中67例為一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇卡鉑方案化療（B＋CP：貝伐珠單抗15 mg/kg、q3w；紫杉醇200 mg/m2、q3w，卡鉑AUC＝6、q3w；最多不超過6周期），24例為二線接受貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療（B＋E：貝伐珠單抗15 mg/kg、q3w；厄洛替尼 150 mg/d）。主要研究終點為6個月時PFS，次要終點為ORR、OS和安全性。結(jié)果顯示，一線B＋CP組和二線B＋E組6個月時PFS率分別為56.5%和58.0%，中位PFS期分別為6.7個月和6.3個月；中位OS期分別為16.0個月和12.0個月；總ORR分別為62.7%和12.5%，顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移灶ORR分別為61.2%和20.8%，顱外病灶ORR分別為64.2%和12.5%。從安全性角度看，≥3級的不良事件發(fā)生率低，人們所關(guān)注的顱內(nèi)出血發(fā)生率在B＋CP組為1.5%，B＋E組為0。上述結(jié)果進一步表明，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗型NSCLC患者療效良好，安全性可接受。遺憾地是，受當(dāng)時研究入組條件所限，二線B＋E組并未根據(jù)表皮生長因子受體（EGFR）突變狀況篩選適合EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的患者，這可能會降低二線B＋E組的療效。無論如何，該前瞻性研究顯示，貝伐珠單抗可能透過血腦屏障，是伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移晚期非鱗型NSCLC患者的一種新選擇。對此，需要Ⅲ期多中心臨床研究證實。

伴腦水腫或放射性腦壞死的NSCLC治療——不可或缺

腦水腫是指腦細(xì)胞間隙和血管周圍間隙液體增多，病因有顱腦損傷、顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)病變、腦血管病變和腦代謝性障礙、放射性腦損害等。發(fā)病機制尚未完全清楚，可能的機制包括：①血腦屏障機能障礙——血腦屏障與腦水腫的關(guān)系最大；②腦微循環(huán)障礙；③腦細(xì)胞代謝障礙；④氧自由基損傷；⑤神經(jīng)細(xì)胞鈣超載；⑥顱內(nèi)靜脈壓升高及其他；⑦體內(nèi)外研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是顱內(nèi)病灶瘤周水腫的始動因子。

已有多組個案報告和小規(guī)模Ⅱ期研究證實，貝伐珠單抗可改善瘤周水腫，減小放射外科治療后腦壞死灶面積。哈塔（Akito Hata）曾報道一例59歲左肺上葉多形細(xì)胞癌合并腦轉(zhuǎn)移患者，接受全腦放療后，瘤周出現(xiàn)明顯水腫，伴血壓升高等癥狀。接受貝伐珠單抗（15 mg/kg、d1）聯(lián)合紫杉醇（70 mg/m2，d1、8、15，q3w）治療2周期后，患者肺部病灶及腦轉(zhuǎn)移灶好轉(zhuǎn)，癥狀明顯改善（圖）。