結直腸癌肝轉移的轉化治療

王崑，邢寶才

中國實用外科雜志  2016 Vol.36(4) : 407-411

對結直腸癌肝轉移來說，手術是惟一的治愈手段。但80%的病人初始是不可切除的，將不可切除肝轉移轉化為可切除是提高結直腸癌總體存活率的關鍵。目前常用的轉化手段有全身化療（包括單純化療、化療聯(lián)合靶向藥物等）、肝動脈灌注（HAI）、射頻消融（RFA）、聯(lián)合門靜脈結扎或栓塞的分期肝切除、聯(lián)合肝臟分隔及門靜脈結扎的二步肝切除等。了解各種轉化治療的有效率和適應證是選擇合適治療的前提。

結直腸癌；肝轉移；不可切除；轉化

中圖分類號：R6 文獻標志碼：A

據(jù)統(tǒng)計，約50%的結直腸癌病人會在病程中出現(xiàn)肝臟轉移，肝轉移的治療情況直接決定病人的預后［1］。目前，肝切除是惟一可以治愈結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）的方法。但80%的CRLM 病人初始是不可切除的，因此，如何將初始不可切除的CRLM 轉化為可切除，提高可切除病人的比例，是提高CRLM 治療效果的關鍵，也是當前的研究熱點。本文就轉化治療的定義、轉化方法、研究進展進行探討。

CRLM 可切除的定義在不斷演變。既往定義包括腫瘤情況、手術切緣、轉移時間、癌胚抗原（CEA）水平等，標準差別很大，只有不到10%的病人存在手術切除的機會。近年來，隨著藥物治療的進步及外科技術的發(fā)展，可切除的定義有了很大轉變，目前常用的有歐洲標準和美國標準。歐洲標準包括3 個方面：（1）完全切除肝轉移灶。（2）完全切除所有的肝外轉移灶。（3）殘余肝體積>30%，且殘余肝的出入肝血流和膽汁引流通暢［2］。美國標準包括2 個方面：腫瘤學可切除性和技術可切除性［3］。前者是指存在少量可切除的肝外病灶，或預計通過化療能長期控制；對術前化療進展者，應通過二線化療或局部治療使肝轉移病灶得到控制，再考慮手術。后者指能達到R0 切除、且殘余肝滿足以下4 條標準：保留2 個完整的肝段；正常的入肝血流、出肝血流、膽道引流；足夠的殘余肝體積（正常肝臟≥20%，接受過術前治療者≥30%）；殘余肝體積處于邊緣狀態(tài)或有基礎肝疾病，進行門靜脈結扎或栓塞（PVL 或PVE）后，殘肝體積增生滿意。筆者認為，美國標準更加具體、細致和實用。另外，除了以上客觀標準外，可切除性的判斷還受檢查儀器、設備、肝膽外科醫(yī)生的水平和經(jīng)驗的影響。

由于可切除的不確定性，新輔助治療和轉化治療的概念經(jīng)常交互混雜。新輔助治療是指針對可切除的CRLM 病人，其治療目的是判斷化療療效、消滅微轉移、判斷腫瘤生物學行為；轉化治療是指針對初始不可切除的CRLM 病人，運用多種手段，包括全身化療（±靶向藥物）、肝動脈灌注（HAI）化療、射頻消融（RFA）、分期肝切除等方法，以追求最大影像學緩解為目的，使腫瘤降期，以達到可以切除的目的［4］。

2.1 全身化療

研究數(shù)據(jù)表明，化療的有效性及反應率與切除率密切相關。轉化治療方案越強，其有效率及手術切除率便越高，則病人生存獲益越多。Adam 等［5］的一項回顧研究顯示，初始治療能夠獲得腫瘤控制的病人，其1、3 和5 年存活率明顯高于進展（PD）的病人。來自法國Livermetsurvey的數(shù)據(jù)表明，術前化療療程越多、化療線數(shù)越多，肝切除后預后越差。因此，選擇高效的方案，可以縮短化療療程，盡早獲得手術機會，減少手術并發(fā)癥［6］。筆者認為選擇轉化化療方案的原則是：準，反應率越高越好；狠，腫瘤縮小的幅度越大越好；快，能夠達到手術標準的時間越短越好；穩(wěn)，副反應越小越好，以提高圍手術期安全性。

2.1.1 單純化療

5-氟尿嘧啶（5-FU）單藥化療有效率不超過25%，其不可切除CRLM 轉化率極低。兩藥方案（FOLFOX 和FOLFIRI）的反應率為40%～60%，切除率為12%～18%［7-8］，而三藥方案（FOLFOXIRI）方案的反應率為60%～70%，切除率為26%～36%。盡管三藥化療可以提高客觀反應率（ORR）、切除率，但是血液學毒性和腹瀉等相關不良反應發(fā)生率也明顯增加，需要嚴格篩選病人并嚴密觀察不良反應。

2.1.2 化療聯(lián)合靶向藥物治療

靶向藥物包括西妥昔單抗（Cet）和貝伐珠單抗（Bev）。

Cet 主要適用于RAS 野生型病人，聯(lián)合兩藥的反應率為57% ～79% ，R0 切除率13.2% ～60.0%［9-10］。OPUS 試驗［11］中Cet 聯(lián)合FOLFOX 與單純化療相比較，前者無進展生存期（PFS）顯著提高。CRYSTAL 研究則證實了KRAS 野生型病人，聯(lián)合FOLFIRI 方案化療能改善病人的PFS 及總生存期（OS）。CALGB 80405 試驗亦證明了Cet 聯(lián)合FOLFOX 的有效性［12］。

在Bev 與兩藥聯(lián)合化療方面的研究中，僅在AV F2107g 試驗［13］中聯(lián)合伊立替康方案顯著提高了反應率，并延長PFS 與OS。與鉑類藥物聯(lián)合應用方面，NO16966 研究發(fā)現(xiàn)，Bev 聯(lián)合組OS 和反應率差異無統(tǒng)計學意義［14］。然而，在Bev 與三藥聯(lián)合方案方面的研究卻取得了較好的結果。TRIBE 證實，對比FOLFIRI 聯(lián)合Bev，FOLFOXIRI 聯(lián)合Bev 的ORR 顯著提高，PFS、OS 顯著延長［15］。OLIVIA 研究亦證實，FOLFOXIRI 聯(lián)合Bev 的ORR 顯著高于mFOLFOX6 聯(lián)合Bev（81% vs. 62%）［16］。所以，三藥聯(lián)合Bev 反應率、轉化率明顯提高，但需要注意Bev相關的圍手術期出血、傷口愈合緩慢、瘺道形成、動靜脈血栓事件等風險。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議，Bev 停藥至少6 周以上可進行手術。

對于RAS 野生型病人一線轉化治療如何選擇靶向藥物一直存在爭議。2015 年一項Meta 分析［17］納入3 項涉及靶向藥物對比的RCT 研究：FIRE-3、PEAK、80405。結果顯示，對于RAS 野生型病人一線應用抗表皮生長因子受體（EGFR）聯(lián)合化療，ORR 和OS 有顯著提高。因此，對于RAS 野生型病人，一線選擇兩藥聯(lián)合Cet 為最佳選擇，當然FOLFOXIRI±Bev 也可考慮。而對于RAS 突變病人，根據(jù)病人一般身體狀況可選擇FOLFOXIRI±Bev 或兩藥聯(lián)合化療。

2.2 HAI

由于較高的肝內(nèi)藥物濃度以及相比于全身化療更高的反應率，HAI 被認為是肝轉移負荷大且無肝外轉移病人的重要治療手段。早在20 世紀80 年代中期，有10 篇RCT 文章對比了HAI 與全身化療的優(yōu)劣性。但多數(shù)結果未顯示出HAI 在提高反應率方面有優(yōu)勢，加之肝外復發(fā)率高（HAI36 %～67 %，全身化療18 %～37%）和導管介入相應的并發(fā)癥（堵塞、膽管硬化等），HAI 在當時的一線治療并未獲得認可［18］。2007 年，Mocellin等［19］的一項Meta 分析顯示，HAI 的反應率顯著高于全身化療，但是OS 差異無統(tǒng)計學意義。究其原因，作者認為大多數(shù)HAI 研究的入組病人為常規(guī)治療失敗者，且藥物單一，多數(shù)是氟脲苷（FUDR），部分未達標準劑量。近期2 項關于HAI 的研究再次引起人們關注。1 項是來自斯隆凱瑟琳癌癥紀念醫(yī)院的Ⅱ期研究，結果顯示入組病人中的65%屬于是二線或三線治療，通過HAI 灌注FUDR，總反應率達到76%，約47%的初始不可切除病人轉化為可切除，中位生存期達到38 個月［20］。另1 項是來自歐洲的多中心Ⅱ期研究（OPTILIV），入組病人全部接受過全身治療，平均為三線治療，HAI 灌注3 種藥物（奧沙利鉑、伊立替康和5-FU）聯(lián)合全身Cet，ORR 為40.6%，29.7%轉化為可切除，切除后OS 為35.2 個月（32.6～37.8 個月），4 年存活率為37.4%［21］。另外，股動脈持續(xù)泵入的給藥模式減少了置泵的創(chuàng)傷及并發(fā)癥，應用更加方便。因此，HAI 作為全身治療失敗后的有益補充，仍然可獲得較高的反應率和切除率。而隨著聯(lián)合給藥、聯(lián)合肝動脈靶向藥物治療、聯(lián)合全身靶向藥物治療、一線轉化治療等不同HAI 方案研究的增多，我們期待更多的數(shù)據(jù)，特別是Ⅲ期RCT 研究。

2.3 RFA

在不可切除CRLM 中，RFA 聯(lián)合手術切除可以擴展手術切除人群，增加轉化切除的機會。Karanicolas 等［22］報道，不可切除CRLM 通過RFA 聯(lián)合手術切除，能獲得根治性治療機會，5 年存活率為56%。EORTC40004（CLOCC）是第1 項針對不可切除CRLM 應用RFA 聯(lián)合系統(tǒng)化療的Ⅱ期前瞻性隨機臨床研究，結果發(fā)現(xiàn)，RFA 聯(lián)合手術與單純?nèi)砘煹闹形?/span>OS 分別為為45.6、40.5 個月（P=0.01）；中位PFS 分別為16.8、9.9 個月（P=0.005），證實了RFA 聯(lián)合手術較單純姑息化療增加了根治性切除的機會（47% vs. 12%），提高了病人的生存時間。盡管對于可切除CRLM，RFA 不能替代手術切除，但對不可切除CRLM，RFA 可以作為轉化治療的重要手段。

2.4 聯(lián)合門靜脈結扎或栓塞（PVL/PVE）的分期肝切除

肝切除后殘余肝體積不足是影響CRLM 切除率的重要因素，常見于須行半肝切除或擴大半肝切除術的病例。而PVL/PVE 則是解決殘余肝體積不足的一個重要手段，通過介入、超聲穿刺進行栓塞或手術結扎門靜脈，使對側肝臟代償增生，然后二期切除患肝，可以明顯降低大范圍肝切除術后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。1980 年Makuuchi 首先提出，術前栓塞或結扎一側門靜脈，導致對側殘余肝增生肥大、體積增加，進而行半肝切除。Adam使用二步肝切除術治療多發(fā)性肝轉移，在使用二步肝切除術期間，肝臟有足夠時間增生，達到切除肝臟內(nèi)所有腫瘤的目的。如果兩側肝臟均存在多發(fā)轉移病灶，需要先切除一側病灶，再進行PVL/PVE，否則可能會加速殘肝腫瘤生長，失去根治性手術的機會。Jaeck 等開展了另一種二步肝切除術治療多發(fā)左或右半肝腫瘤。在切除左半肝的腫瘤后，栓塞門靜脈右支，使無腫瘤的左半肝增生，然后進行擴大右半肝切除。之后，瑞士蘇黎世的Clavien 等在第一步手術中使用聯(lián)合楔形切除處理所有左半肝的腫瘤后，結扎門靜脈右支，數(shù)周后在左半肝增生足夠時行第二步擴大右半肝切除術。

進行PVL/PVE 的兩次手術間隔一般為4～6 周，這主要取決于殘余肝的再生速度、新輔助治療手段及病人的總體狀況。殘余肝體積平均增加7%～27%，二期肝切除完成率76%～87%，R0 切除率58%～79%，3 年存活率50%～84%［23-24］。此方法的缺點是：（1）兩次手術的時間相距太長，平均>4 周，甚至2～4 個月，在此期間腫瘤可繼續(xù)進展。（2）術后剩余肝臟增生不足，以及第1 次手術引致粘連而使第2 次手術切除困難。因此，18%～42%的病人無法完成全部兩次手術［25］。經(jīng)PVL/PVE 后成功轉化切除后的病人5 年存活率為25%～49%，顯著高于姑息治療的病人。

2.5 聯(lián)合肝臟分隔及門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition  and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）

該手術的優(yōu)點為：（1）剩余肝臟急速增生。有研究結果顯示，ALPPS后剩余肝臟約在7 d 內(nèi)增生74％～87％。（2）ALPPS 第2 次手術的時間在1 周左右，腹腔粘連較輕，且減少了腫瘤進展的機會。（3）ALPPS 容許在第1 次手術中，同期切除其他原發(fā)器官腫瘤并清除剩余肝臟所有腫瘤。（4）ALPPS 第1 次手術后，患側肝臟作為輔助肝臟，有助于病人耐受其他并發(fā)癥的發(fā)生［26］。國際上許多中心對這種方法進行了實踐，成為近期研究的熱點。來自國際ALPPS 注冊登記網(wǎng)站的最新報告，截至2014 年8 月，有完整資料的320 例ALPPS 手術，CRLM 228 例（72%），術后90 d 病死率為8.8%，其中CRLM 術后90 d 病死率為5%，第1 步術后肝功能衰竭發(fā)生率14%。這種高并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，加之缺乏長期療效的報道，且違背“no touch”原則，引發(fā)了學者們對此技術臨床應用的思考。近期，Shindoh 等［27］對比了PVL/PVE 與ALPPS 的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率（33% vs. 40%）及圍手術期病死率（6% vs. 12%），雖然差異未達到統(tǒng)計學意義，但是作者仍然認為ALPPS 圍手術期風險較高。因此，ALPPS 帶來更高的切除率，進一步豐富了外科轉化治療的手段，但是應該理性看待。

綜上所述，對于CRLM，我們應該充分考慮結直腸癌的特點及生物學行為，選擇反應率高、安全速效的轉化方案，建議首先嘗試強力的轉化化療，同時充分運用HAI、RFA、PVL/PVE 等更加成熟的局部治療手段，其次再考慮ALPPS 這種風險較高、治療效果尚不明確的方法。相信隨著更多高水平臨床研究的開展，不可切除CRLM 在轉化治療方面會有更豐富的選擇，使更多病人受益。

［1］ Lochan R, White SA, Manas DM, et al. Liver resection for colorectal liver metastasis［J］. Surg Oncol, 2007, 16(1):33-45.

［2］ Adam R, Hoti E, Folprecht G,et al. Accomplishments in 2008 in the management of curable metastatic colorectal cancer［J］. Gastrointest Cancer Res, 2009, 3(suppl 2):15-22.

［3］ Adams RB, Aloia TA, Loyer E, et al. Selection for hepatic resection of colorectal liver metastases: expert consensus statement［J］. HPB(Oxford),2013,15(2):91-103.

［4］ Power DG, Kemeny NE. Chemotherapy for the conversion of unresectable colorectal cancer liver metastases to resection［J］.Crit Rev Oncol Hematol,2011,79(3):251-264.

［5］ Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor progression while on chemotherapy:a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases?［J］. Ann Surg, 2004, 240(6): 1052-1061.

［6］ Ellis LM, Curley SA, Grothey A. Surgical resection after downsizing of colorectal liver metastasis in the era of bevacizumab［J］. J Clin Oncol, 2005, 23(22): 4853-4855.

［7］ Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer a GERCOR study［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(3): 394-400.

［8］ Masi G, Cupini S, Marcucci L, et al. Treatment with 5-fluorouracil/folinic acid, oxaliplatin, and irinotecan enables surgical resection of metastases in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer［J］. Ann Surg Oncol, 2006, 13(1): 58-65.

［9］ Van Cutsem E, K?hne CH, Láng I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(15): 2011-2019.

［10］ Falcone A, Fornaro L, Loupakis F, et al. Optimal approach to potentially resectable liver metastases from colorectal cancer［J］. Expert Rev Anticancer Ther, 2008, 8(10): 1533-1539.

［11］ Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study［J］. Ann Oncol, 2011, 22(7): 1535-1546.

［12］ Lenz H, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. CALGB/SWOG80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI)or oxaliplatin/5-FU/leucovorin(mFOLFOX6) with bevacizumab(BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRASwild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum(MCRC) ［J］. Ann Oncol, 2014, 25(suppl 2):112-113.

［13］ Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med, 2004, 350(23): 2335-2342.

［14］ Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination  with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(12): 2013-2019.

［15］ Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI  and bevacizumab for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2014，371（17）：1609-1618.

［16］ Gruenberger T, Bridgewater J, Chau I, et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial［J］.  Ann Oncol，2015，26（4）：702-708.

［17］ Khattak MA, Martin H, Davidson A, et al. Role of first-line anti-epidermal growth factor receptor therapy compared with anti-vascular endothelial growth factor therapy in advanced colorectal cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials［J］. Clin Colorectal Cancer,2015,14(2):81-90.

［18］ Subramanian M, Choti MA, Yopp AC. Hepatic arterial infusion pump chemotherapy for colorectal liver metastases: Making a Comeback? ［J］. Curr  Colorectal Cancer Rep,2015,11(5):231-240.

［19］ Mocellin S, Pilati P, Lise M, et al. Meta-analysis of hepatic arterial infusion for unresectable liver metastases from colorectal cancer: the end of an era? ［J］. J Clin Oncol,2007,25(35):5649-5654.

［20］ D'Angelica M, Correa-Gallego C, Paty P, et al. Phase II trial of hepaticartery infusional and systemic chemotherapy for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal cancer: conversion to resection and long-term  outcomes［J］. Ann Surg,2015,261（2）:353-360.

［21］ Lévi FA, Boige V, Hebbar M, et al. Conversion to resection of liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery infusion of combined chemotherapy and systemic cetuximab in multicenter trial OPTILIV［J］. Ann Oncol,2015, pii: mdv548.

［22］ Karanicolas PJ, Jarnagin WR, Gonen M, et al. Long term outcomes following tumor ablation for treatment of bilateral colorectal liver metastases［J］. JAMA Surg, 2013, 148(7):597-601.

［23］李華馳，劉佩，陳雙倩，等.結直腸癌肝轉移肝切除術前門靜脈栓塞臨床療效的Meta 分析［J］.中華實驗外科雜志, 2015,32(6):1418-1420.

［24］ Adam R, Laurent A, Azoulay D, et al. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumours［J］. Ann Surg，2000，232(6)：777-785．

［25］ De Santiba?es E, Clavien PA. Playing Play-Doh to prevent postoperative liver failure: the“ALPPS”approach［J］. Ann Surg, 2012, 255(3): 415-417.

［26］ Schadde E, Raptis DA, Schnitzbauer AA, et al. Prediction of mortality after ALPPS stage-1: An analysis of 320 patients from the international ALPPS registry［J］. Ann Surg, 2015, 262(5):780-786.

［27］ Shindoh J, Vauthey JN, Zimmitti G, et al. Analysis of the efficacy of portal vein embolization for patients with extensive liver malignancy and very low future liver remnant volume, including a comparison with the associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy approach［J］. J Am Coll Surg,2013,217(1):126-133, discussion 133-134.

（2016-01-11 收稿）