肝細(xì)胞癌（HCC）是世界范圍內(nèi)第二位癌癥死亡原因，全世界每年大約80萬(wàn)人死于肝癌。超過(guò)80％的肝細(xì)胞癌發(fā)生在肝病和肝硬化患者身上。大多數(shù)患者在接受診斷時(shí)，他們的腫瘤已經(jīng)足可以用手術(shù)切除、原位肝移植或局部消融等方法來(lái)治療。因此，姑息治療方案對(duì)于肝癌治療非常重要。本文將介紹有關(guān)肝癌新的靶向藥物和免疫治療方法。

一線治療藥物

索拉非尼

直到2017年，索拉非尼（sorafenib）仍是唯一被批準(zhǔn)用于全身治療HCC的藥物。索拉非尼一種多激酶抑制劑，能夠同時(shí)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體和Raf家族激酶。

索拉非尼是德國(guó)拜耳公司的原研藥，2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎細(xì)胞癌，2007年獲增加新適應(yīng)證用于治療未能進(jìn)行手術(shù)的肝細(xì)胞癌。2007年10月，歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼(多吉美)用于治療肝細(xì)胞癌。2009年8月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)德國(guó)拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片(商品名：多吉美)正式進(jìn)入中國(guó)肝癌治療市場(chǎng)，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。

2017年 7 月，索拉非尼成功納入國(guó)家醫(yī)保目錄，價(jià)格為203元（0.2g/片），下降了48%。

索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

索拉非尼治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。

樂(lè)伐替尼

樂(lè)伐替尼（Lenvatinib）是由日本衛(wèi)材公司研發(fā)的，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、RET和KIT。

2018年8月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lenvatinib（樂(lè)伐替尼）一線治療不可切除的肝細(xì)胞癌患者。

樂(lè)伐替尼批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)國(guó)際性，多中心，隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽，非劣效性試驗(yàn)，954名既往未治療、轉(zhuǎn)移或不可切除的HCC患者參加該試驗(yàn)。一組接受lenvatinib治療，另一組接受索拉非尼標(biāo)準(zhǔn)治療方案。臨床數(shù)據(jù)公布顯示，樂(lè)伐替尼組的中位總生存期OS為13.6個(gè)月，索拉非尼組OS為12.3月，證明Lenvatinib在總生存期上的效果稍優(yōu)或不比索拉非尼差。

樂(lè)伐替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、腹瀉、食欲下降、體重減輕，主要用于化療初期治療。

納武單抗

納武單抗（Nivolumab/OPDIVO，也稱O藥），百時(shí)美施貴寶原研藥物，是一種作用于人程序性死亡受體-1（PD-1）的阻斷抗體。PD-1配體（PD-L1和PD-L2）與T細(xì)胞上的PD-1受體的結(jié)合，抑制T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。部分腫瘤細(xì)胞中有PD-1配體上調(diào)，從而通過(guò)此信號(hào)通路抑制活性免疫T細(xì)胞對(duì)腫瘤的監(jiān)控，即所謂的腫瘤免疫反應(yīng)。

2017年9月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab用于接受過(guò)索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，從此肝癌治療也進(jìn)入免疫治療時(shí)代。2018年9月21日，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批準(zhǔn)Nivolumab用于治療先前接受過(guò)索拉非尼治療的肝癌患者。

二線治療藥物

瑞格非尼

瑞格非尼（Regorafenib）是一種口服多激酶抑制劑，可以阻斷促進(jìn)血管生成、細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫等激（RET/C-RAF/VEGFR2/c-Kit/VEGFR1/PDGFRβ）的活性。瑞戈非尼化學(xué)結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似，同樣是拜耳原研抗腫瘤藥。

國(guó)際、多中心、安慰劑對(duì)照III期RESORCE（經(jīng)索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌患者使用瑞戈非尼治療的）試驗(yàn)結(jié)果顯示，與使用安慰劑聯(lián)合最佳治療的對(duì)照組相比，瑞戈非尼聯(lián)合最佳支持治療可顯著改善患者的總生存期，瑞戈非尼組患者的中位總生存期為10.6個(gè)月，而安慰劑組則為7.8個(gè)月。索拉非尼治療之后使用瑞戈非尼治療組對(duì)比索拉非尼之后安慰劑治療組的中位總生存期分別為26.0個(gè)月和19.2個(gè)月。

2017年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于既往接受拜耳已上市靶向抗癌藥索拉非尼治療期間病情進(jìn)展的不可切除性肝細(xì)胞癌（HCC）患者的二線治療，成為美國(guó)FDA在近10年來(lái)批準(zhǔn)的首個(gè)肝癌新藥。

2017年12月12日，拜耳公司宣布，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（商品名：拜萬(wàn)戈?）用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。瑞戈非尼是在華首個(gè)獲批用于HCC二線治療的新藥，此次批準(zhǔn)拓展了經(jīng)索拉非尼治療出現(xiàn)進(jìn)展后使用瑞戈非尼的HCC治療方案。

卡博替尼

卡博替尼（Cabozantinib）由美國(guó)Exelixis生物制藥公司研發(fā)，同樣是多靶點(diǎn)酪氨酸抑制劑，能夠有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等受體靶點(diǎn)，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成。

2018年11月，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)cabozantinib作為一種單藥療法用于之前已接受索拉非尼（sorafenib）治療的晚期肝細(xì)胞癌（HCC）成人患者的二線治療。2019年1月，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于索拉非尼治療無(wú)效的肝細(xì)胞癌患者。

卡博替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有手掌-足底紅斑感覺(jué)、高血壓、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、疲勞和腹瀉。

雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）是一種全人源化、抗VEGFR2單克隆抗體，它可以特異性與VEGFR2的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻斷VEGFR-2與VEGF結(jié)合并抑制VEGFR-2激活。

在一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，入組了565名一線治療失敗的晚期肝癌患者，283名患者接受雷莫蘆單抗治療，另外282名患者接受安慰劑治療。結(jié)果顯示：在全體患者中，雷莫蘆單抗（Ramucirumab）組的中位生存期為9.2個(gè)月，安慰劑組為7.6個(gè)月，尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，意味著臨床試驗(yàn)失敗。

然而，在亞組分析中，對(duì)于那些AFP超過(guò)400ng/ml的高?；颊咧?，雷莫蘆單抗組的中位總生存時(shí)間為7.8個(gè)月，安慰劑組只有4.2個(gè)月，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說(shuō)，雷莫蘆單抗（Ramucirumab）對(duì)于治療晚期甲胎蛋白（AFP）升高的肝癌患者具有重要意義，可顯著提高具有高水平甲胎蛋白(AFP)晚期肝癌(HCC)的生存率。

有關(guān)肝細(xì)胞癌的靶向治療和免疫治療仍在進(jìn)行，目前有多項(xiàng)研究處于臨床3期階段，包括durvalumab(D藥，PD-L1單抗)聯(lián)合tremelimumab(T藥，CTLA-4單抗)、Pexa-Vec（溶瘤免疫藥物）、Atezolizumab（阿特珠單抗）聯(lián)合bevacizumab（貝伐珠單抗）、Tislelizumab（替雷利珠單抗）、Pembrolizumab（K藥，PD-1單抗）等，我們期待更多的臨床研究為肝癌患者帶來(lái)福音。