Front. Endocrinol：

“β細(xì)胞功能衰退還是過度使用（Abuse）？”新觀點(diǎn)發(fā)人深?。?/strong>

高胰島素血癥：

糖尿病發(fā)生發(fā)展的“Root”

高胰島素血癥和胰島素抵抗，先有雞還是先有蛋？這個爭論由來已久，以往觀點(diǎn)多偏向于胰島素抵抗在先。然而，Barbara E. Corkey教授告訴我們：高胰島素血癥才是糖尿病發(fā)生發(fā)展的“Root”！胰島素抵抗原是機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制，為阻斷過量的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂肪！同時(shí)認(rèn)為高胰島素血癥也是肥胖的根源，因胰島素增加不僅可將過多的葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪，還能抑制機(jī)體儲存脂肪的分解。也正是這個全新的觀點(diǎn)，讓Barbara E. Corkey教授榮獲2011年ADA班廷獎（圖2）^[2]。

圖2. β細(xì)胞過度分泌胰島素導(dǎo)致的高胰島素血癥機(jī)制模型圖

越來越多證據(jù)顯示，肥胖與高胰島素血癥互為因果，形成惡性循環(huán)。肥胖人群存在能量過載、合成代謝增加，且胰島素水平顯著增高；而高胰島素血癥又可促使過多的能量被脂肪組織攝取、利用，合成脂肪，從而加重肥胖程度。肥胖與高胰島素血癥均可導(dǎo)致胰島素抵抗增加，促進(jìn)糖尿病發(fā)生發(fā)展。

反思治療：

節(jié)約內(nèi)源性胰島素分泌的藥物可延緩糖代謝異常進(jìn)展

“高胰島素血癥根源說”引發(fā)了對糖尿病傳統(tǒng)治療方式的反思。眾所周知，對于1型糖尿病和中晚期T2DM患者而言，β細(xì)胞分泌胰島素功能已嚴(yán)重受損，因此補(bǔ)充外源性胰島素是非常重要的治療方案。然而，糖尿病前期及T2DM早期患者存在明顯的內(nèi)源性胰島素分泌亢進(jìn)。針對不同糖代謝狀態(tài)人群的研究顯示，IGT組有96%處于高胰島素狀態(tài)，糖尿病組有90%處于高胰島素血癥狀態(tài)^[3]。不同降糖藥物對內(nèi)源性胰島素分泌的作用存在差異，在糖代謝紊亂早期階段，它們對疾病進(jìn)程的影響如何呢？

首先來看看促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌的方案。Bedford研究及10年隨訪證明，磺脲類藥物不能延緩IGT進(jìn)展為糖尿病^[4]。NAVIGATOR研究顯示，那格列奈不能延緩IGT人群進(jìn)展為糖尿病^[5]。目前，DPP-4抑制劑類藥物也尚無延緩IGT進(jìn)展為糖尿病的臨床證據(jù)^[6]。

再來看看節(jié)約內(nèi)源性胰島素分泌的方案。從MARCH到GUT研究，均證實(shí)阿卡波糖100 mg可有效節(jié)約新診斷T2DM患者內(nèi)源性胰島素分泌（圖3）^[7]。眾多國內(nèi)外研究已證實(shí)，阿卡波糖可有效預(yù)防糖尿病。STOP-NIDDM研究在西方人群中證實(shí)，阿卡波糖可顯著降低IGT患者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)25%^[8]。楊文英教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖顯著降低中國IGT人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)^[9]。ACE研究證實(shí)，在冠心病合并IGT的中國患者中，阿卡波糖可顯著降低IGT進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)18%（圖4）^[10]。其他節(jié)約內(nèi)源性胰島素分泌的藥物也可延緩糖代謝異常進(jìn)展，例如二甲雙胍（DPP研究）和羅格列酮（DREAM研究）^[11,12]。

圖3. MARCH和GUT研究：阿卡波糖有效節(jié)約內(nèi)源性胰島素分泌

圖4. ACE研究：阿卡波糖顯著降低IGT人群新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

結(jié)語

糖尿病的探索之路漫長而曲折。回想1921年，加拿大醫(yī)生班廷首次發(fā)現(xiàn)并成功分離出胰島素，從而開創(chuàng)了糖尿病治療史的新紀(jì)元。90年之后，Barbara E. Corkey教授提出高胰島素血癥是糖尿病發(fā)生發(fā)展的根源，促使人們重新思考糖尿病的本質(zhì)與防治策略。

正如Corkey教授所言：“糖尿病真的僅是糖代謝紊亂嗎？還是機(jī)體對肥胖和環(huán)境毒素等不良因素的一種過度保護(hù)反應(yīng)？”盡管目前尚無定論，但可以肯定的是，治療不僅僅是為了降糖，能針對病理生理機(jī)制的方案才能帶給患者一個更健康的未來！在糖代謝紊亂早期，根據(jù)β細(xì)胞功能合理選用降糖藥物方為上乘。