上世紀(jì)90年代三聯(lián)方案Hp感染的根除率在90%以上，但隨著Hp根除治療的廣泛開展，根除率逐漸降低至不足70%，有些地區(qū)甚至更低，不再適合作為一線根除治療方案。影響Hp根除效果的主要因素包括Hp的耐藥性、所選抗生素的敏感性和宿主的基因型，其中影響最大的是Hp對抗生素的耐藥性。

研究發(fā)現(xiàn)，如果患者對克拉霉素耐藥，那么標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案的根除率就會腰斬，10天療程序貫治療方案的根除率也降低至近40%。甲硝唑耐藥對應(yīng)的根除率數(shù)據(jù)也與之相當(dāng)。綜合全國近十家單位的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，“十一五”和“十二五”僅間隔了約4年，期間抗生素的耐藥率明顯增加，其中一線用藥克拉霉素和左氧氟沙星耐藥性增加的幅度最為明顯（見圖1）。與此同時，多重耐藥也明顯增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)對于多種抗生素敏感的菌株不到10%，所以臨床上Hp的根除越來越困難（見圖2）。即便根除方案的療程從最初的7天、10天到目前的14天，方案從三聯(lián)到四聯(lián)到中藥、微生態(tài)制劑等輔助四聯(lián)方案，根除率仍然并不是十分理想。并且這一情況并非我國特有，世界上其他地區(qū)也同樣面臨著這樣的困境。

圖1  “十一五”和“十二五”之間抗生素耐藥率的變化

圖2  “十一五”和“十二五”之間抗生素多重耐藥的變化

耐藥率會隨著根除次數(shù)的增加而升高。以根除治療一線用藥克拉霉素為例，其首次根除的耐藥率僅24%，但是首次根除失敗之后耐藥率翻番，第5次根除時耐藥率高達(dá)80%。其他一線用藥也觀察到了同樣的趨勢（圖3）。我國一線用藥的耐藥率在世界各國中遙遙領(lǐng)先，與我國根除次數(shù)偏高密切相關(guān)。

圖3  我國主要抗生素的耐藥率情況

耐藥性的出現(xiàn)與用藥選擇密切相關(guān)。例如，隨著左氧氟沙星臨床處方量的增加，Hp的耐藥率也在增加。因此國內(nèi)外指南都提到，盡可能選擇高療效的方案來作為初始治療方案。在藥物的選擇上，臨床最常用的幾種抗生素中克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑的耐藥率目前仍然很高，阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮相對還是比較低的，大概在5%以下。而指南中也推薦根據(jù)患者既往用藥和所在地區(qū)耐藥的情況處方常用抗生素的不同藥物組合。目前觀點認(rèn)為，首次根除失敗以后的補救治療避免既往方案，尤其包含克拉霉素和左氧氟沙星的方案。

除此之外，根除治療失敗后下一次根除治療的時機(jī)也很重要。2018年美國消化疾病周（DDW）上公布的一篇報告指出，根除治療失敗半年以后二次治療的根除率約70%，而一個月、三個月再治療的根除率只有30%左右。

阿莫西林目前耐藥率不到5%，且可以重復(fù)應(yīng)用，是根除治療的首選藥物。但是臨床中約30%的人不能用阿莫西林，包括過敏或沒有條件做皮試，以及醫(yī)療條件的限制。針對不能使用阿莫西林的患者，周麗雅教授團(tuán)隊開展了多項研究來驗證可替代的藥物。前期實驗室研究發(fā)現(xiàn)可以替代阿莫西林的藥物——二代頭孢頭孢呋辛500mg，為了驗證其在臨床中的作用，對臨床隨診的患者，以及阿莫西林過敏的患者進(jìn)行根除治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)替代組Hp的根除率接近90%，不良反應(yīng)也與阿莫西林組相當(dāng)（圖4）。因此，阿莫西林作為Hp根除治療的首選藥，如果不能用，可以用頭孢呋辛替代。

圖4  頭孢呋辛替代阿莫西林的研究結(jié)果

周麗雅團(tuán)隊最近被DDW接收的研究，比較了雙聯(lián)方案和常規(guī)鉍劑四聯(lián)方案根除Hp的療效。雙聯(lián)方案為大劑量艾司奧美拉唑和阿莫西林750mg，每天四次給藥。研究發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)治療組Hp根除率為92%，四聯(lián)治療組略低于雙聯(lián)組為87.8%；雙聯(lián)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于四聯(lián)組，且依從性更好（圖5）；雙聯(lián)方案根除失敗主要由于阿莫西林耐藥，而四聯(lián)方案失敗主要由于克拉霉素耐藥，多重分析提示同樣的結(jié)果?？股啬退帟苯佑绊懫涓ЧＴ撗芯刻崾緫?yīng)用雙聯(lián)方案可能獲得比較高的根除率、比較少的不良反應(yīng)以及很好的依從性，或可以作為臨床根除的一種選擇。

圖5  雙聯(lián)方案和常規(guī)鉍劑四聯(lián)方案根除Hp的療效差異

四環(huán)素的耐藥率比較低，但是在臨床中很難得到，因此周麗雅團(tuán)隊對其替代品——半合成的四環(huán)素（米諾環(huán)素）做了相關(guān)的臨床研究。首先在實驗室確定米諾環(huán)素的最小抑菌濃度，耐藥性檢測發(fā)現(xiàn)其耐藥率僅約6%。應(yīng)用以米諾環(huán)素和阿莫西林兩種抗生素為基礎(chǔ)組成含鉍劑的四聯(lián)方案對100多例初治病人和一線治療失敗的70多例患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根除率都接近90%。米諾環(huán)素應(yīng)用較少、耐藥率很低、不良反應(yīng)少、患者依從性好，因此是耐藥病例臨床最常選擇的一個藥物。

克拉霉素是多項指南中推薦的根除治療的一線選擇?！笆晃濉逼陂g的研究數(shù)據(jù)表明其耐藥率相對低，第一次治療的根除率可以達(dá)近90%。但是一旦出現(xiàn)耐藥，根除率就降至約40%。因此，克拉霉素療效尚可，但需在使用之前了解是否耐藥，最好做培養(yǎng)。如果患者既往長期使用，無論用于治療哪一種疾病都已產(chǎn)生耐藥，避免作為二次根除的用藥。

左氧氟沙星在各指南中基本推薦為二線、三線治療的選擇。我國其應(yīng)用范圍廣泛，包括內(nèi)科、外科、婦科、兒科，甚至畜牧養(yǎng)殖等，因此其耐藥率很高，所以不推薦作為一線治療的藥物，僅用于未進(jìn)行一線治療過的敏感人群。研究表明，對于敏感的人群，其首次根除率可以達(dá)到90%以上。對于敏感菌株，療效尚佳。

甲硝唑為Hp根除常用藥，臨床用量也非常大。對于敏感的菌株，5~7d的療程就夠了。并且其非pH依賴型，因此不用PPI也能起到很好的療效。對于耐藥的病例，加大劑量，如延長到14d的療程，還可以提高根除率。培養(yǎng)的cut-off值尚存在爭議，國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)相對低，所以評估得到的耐藥率高，其實增加劑量還可以在一定程度上提高根除率。如果不能做培養(yǎng)，在高耐藥地區(qū)，適當(dāng)加大劑量效果更好。

根除的療程從7d到10天到如今的14天，根除方案從三聯(lián)、四聯(lián)，到四聯(lián)輔助中藥、微生態(tài)制劑，甚至有的患者吃6種藥，未來會如何發(fā)展呢？

針對這個問題，周麗雅教授團(tuán)隊也開展了一項研究，對耐藥基因進(jìn)行檢測，應(yīng)用7天三聯(lián)療法進(jìn)行治療。通過耐藥基因檢測，針對敏感人群選擇任意的抗生素組合。敏感人群包括既往未根除以及既往根除失敗的Hp感染者。結(jié)果表明平均根除率達(dá)到97%。因此，對于高齡、文化水平相對比較低、既往用藥史不明的患者來說，只要對某一種抗生素敏感，隨意的組合都能取得很好的療效。

個體化治療方面，即便是通過最原始的培養(yǎng)方法做藥敏，然后根據(jù)基因型選擇敏感抗生素的個體化治療效果也優(yōu)于鉍劑四聯(lián)、優(yōu)于伴同治療，根除率可達(dá)93%，高于鉍劑四聯(lián)和伴同治療約7%。其中伴同治療是三種抗生素加PPI的方案，療程為10天，其副作用和不良反應(yīng)相對也比較低。

選擇臨床上的最佳方案，藥敏實驗指導(dǎo)是最理想的，但是可及性較低。這種情況下，可根據(jù)已報道的該地區(qū)的抗生素耐藥情況選擇經(jīng)濟(jì)有效的藥物。初診時按照指南建議采用含鉍劑的四聯(lián)方案，即“PPI+鉍劑+兩種抗生素”。而抗生素的選擇，優(yōu)先為耐藥率<5%的經(jīng)典一線用藥阿莫西林，前提是患者不過敏。如果不能選擇阿莫西林，頭孢呋辛也是一個很好的替代選擇。另外一種抗生素的選擇，需要詳細(xì)詢問病人既往根除史、既往病史（感染性疾病，如肺炎、腹膜炎、婦科感染）、既往抗生素應(yīng)用史。可選擇的藥物包括克拉霉素、四環(huán)素、半合成的四環(huán)素、硝唑類、左氧氟沙星、呋喃唑酮等，避免選擇使用過的藥物，必要的時候增加劑量可以提高根除率。