多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是最常見(jiàn)的特發(fā)性炎癥性脫髓鞘疾病（idiopathic inflammatory-demyelinating diseases，IIDDs）之一。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性輔助檢查指標(biāo)造成MS診斷的難題，同時(shí)MS因其高致殘率為治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。目前國(guó)際上的一些MS診治指南和共識(shí)多基于西方人群數(shù)據(jù)制定，因此我國(guó)神經(jīng)免疫專家一直致力于定制適合我國(guó)的MS診斷和治療專家共識(shí)。2006年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)和中華神經(jīng)科雜志編輯部首先制定了《中國(guó)多發(fā)性硬化及相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診斷和治療專家共識(shí)（草案）》。隨后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組和中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)于2010年制定了第一版《中國(guó)多發(fā)性硬化診斷和治療專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“2010版MS專家共識(shí)”），并在2011年、2014年做出了部分修正和完善。為補(bǔ)充修訂近年MS診療的進(jìn)展，最新一版的《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》（以下簡(jiǎn)稱“2018版MS專家共識(shí)”）已經(jīng)發(fā)表，現(xiàn)就新版專家共識(shí)中一些重要的修訂進(jìn)行解讀。

MS的受累部位是其概念的重要組成部分。既往的共識(shí)只描述了MS累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），未具體說(shuō)明MS的好發(fā)部位?！抖喟l(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2014版）》（以下簡(jiǎn)稱“2014版MS專家共識(shí)”）中指出MS是“以CNS白質(zhì)炎癥性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病”。而在2018版MS專家共識(shí)中，MS的定義為：一種以CNS炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。

按照2018版MS專家共識(shí)的定義，MS的受累部位不局限于白質(zhì)，只是以白質(zhì)受累為主。這一修訂體現(xiàn)了對(duì)MS病理變化認(rèn)識(shí)的進(jìn)展。白質(zhì)是MS病理改變最為明顯的區(qū)域，同時(shí)由于MRI對(duì)局灶白質(zhì)病灶的高敏感性，MS患者白質(zhì)病灶的MRI特點(diǎn)是現(xiàn)行MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分。事實(shí)上，在病理學(xué)研究中MS的灰質(zhì)病灶已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了數(shù)十年，但由于灰質(zhì)病灶在傳統(tǒng)MRI上不能很好地顯示，導(dǎo)致對(duì)MS灰質(zhì)損傷的低估。近年來(lái)通過(guò)新的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)可以在MS早期發(fā)現(xiàn)患者的灰質(zhì)病灶，并且可以觀察到這些灰質(zhì)病灶中的炎性反應(yīng)證據(jù)。2016年MAGNIMS MS影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)就提出了以“皮層/近皮層病灶”代表皮層旁病灶、皮層病灶或兩者同時(shí)受累，以此來(lái)代替舊診斷標(biāo)準(zhǔn)中的“近皮層病灶”。而在2017年的McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)中也指出皮質(zhì)病灶可以用于證實(shí)MS的空間多發(fā)性。這些國(guó)際指南共識(shí)的修訂充分體現(xiàn)了MS灰質(zhì)病灶的重要性。因此，中國(guó)專家在2018版MS專家共識(shí)中重新定義了MS的概念，使其概念更能體現(xiàn)病理改變和影像學(xué)特點(diǎn)。

MS的臨床分型對(duì)MS患者的治療選擇和預(yù)后評(píng)估均具有重要意義。自2010版MS專家共識(shí)開(kāi)始，MS的臨床分型一直沿用1996年美國(guó)國(guó)家多發(fā)性硬化學(xué)會(huì)制定的分型標(biāo)準(zhǔn)，把MS分為復(fù)發(fā)緩解型（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型（secondary-progressive multiple sclerosis，SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（primary-progressive multiple sclerosis，PPMS）和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（progressive relapsing multiple sclerosis，PRMS）。同時(shí)根據(jù)MS的發(fā)病情況及預(yù)后提出了2種與國(guó)際通用臨床分型存在一定交叉的少見(jiàn)臨床類型，即良性型MS和惡性型MS。在新的2018版MS專家共識(shí)中，MS臨床分型采用了最新的2013年國(guó)際分型，即MS分為RRMS、SPMS和PPMS，同時(shí)仍然沿用良性型MS和惡性型MS的分型。

新舊分型雖然在命名上重疊，但兩者對(duì)MS的劃分條件和標(biāo)準(zhǔn)有著本質(zhì)上的區(qū)別。舊MS臨床分型主要依據(jù)患者的臨床病程作為分型依據(jù)，缺乏MRI、生物學(xué)和其他相關(guān)標(biāo)記物，使其不能貼切地反映MS的臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制。新的MS臨床分型需要通過(guò)臨床復(fù)發(fā)、影像學(xué)等其他客觀臨床資料綜合評(píng)估MS的“疾病活動(dòng)性”和“疾病進(jìn)展性”。當(dāng)引入“疾病活動(dòng)性”的概念后，既往PRMS的分型將不復(fù)存在：有急性發(fā)作的PPMS（符合之前PRMS的標(biāo)準(zhǔn)）可被納入“活動(dòng)性PPMS”；而無(wú)急性發(fā)作的PPMS患者納入“非活動(dòng)性PPMS”。新分型標(biāo)準(zhǔn)可以反映疾病的炎性（疾病活動(dòng)性）和變性（疾病進(jìn)展性）進(jìn)程，有利于輔助疾病的治療決策和預(yù)后判斷。

2018版MS專家共識(shí)還對(duì)MS診斷原則做出了一些修訂。其中一個(gè)修訂是無(wú)論在診斷原則或診斷標(biāo)準(zhǔn)都強(qiáng)調(diào)了腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查特點(diǎn)的重要性。該修訂也與新版的國(guó)際MS診斷指南相一致。2017年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)提高了典型CSF表現(xiàn)在MS診斷中的地位，推薦在典型的臨床孤立綜合征（clinical isolated syndromes，CIS）患者和臨床或MRI證實(shí)空間多發(fā)性的患者，當(dāng)出現(xiàn)CSF特異性寡克隆帶時(shí)可以做出MS的診斷。同時(shí)還建議患者在一些病情不支持典型MS診斷的情況下進(jìn)行CSF檢查，如臨床和MRI證據(jù)不足以支持MS的診斷，尤其是考慮開(kāi)始治療時(shí)；發(fā)病癥狀不典型，包括進(jìn)展性病程（PPMS）；臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查不符合典型的MS；MS少見(jiàn)人群（如兒童、老年人和非白種人）等情況。因此，我國(guó)2018版MS專家共識(shí)推薦的MS診斷原則和診斷標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)MS診斷的最新進(jìn)展。

2018版MS專家共識(shí)在MS診斷的影像學(xué)證據(jù)方面也增加了一些新內(nèi)容。例如建議有條件的單位，除DWI外推薦其他所有序列的MRI檢查采用3D掃描后薄層重建。這一修訂符合國(guó)內(nèi)外影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展趨勢(shì)。應(yīng)用新的影像學(xué)技術(shù)有助于為MS的診斷提供更準(zhǔn)確的信息。另一方面，新版專家共識(shí)增加了脊髓MRI的推薦意見(jiàn)。建議在脊髓受累為首發(fā)癥狀、原發(fā)性進(jìn)展性病程以及在MS少見(jiàn)的人群中考慮MS，或者需要進(jìn)一步資料增加診斷的可靠性時(shí)進(jìn)行脊髓MRI檢查，推薦序列包括矢狀面T1、T2，連續(xù)橫斷面T1、T2，以及增強(qiáng)后矢狀面、橫斷面T1。事實(shí)上，脊髓MRI對(duì)MS的鑒別診斷以及部分MS患者的臨床分型、病情評(píng)估具有重要意義。例如在既往各版的McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)中，脊髓MRI病灶在一些情況下具有輔助診斷意義。因此新的修訂提高了MS診斷的敏感性和特異性。

在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，2018版MS專家共識(shí)推薦采用2017年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議該診斷標(biāo)準(zhǔn)適合我國(guó)人群，但提醒應(yīng)注意排除視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）等其他相似疾病。NMOSD在亞裔、拉丁美洲裔人群發(fā)病率高，而McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)歐美患者的特點(diǎn)制定，沒(méi)有充分考慮MS與NMOSD的鑒別，使得許多NMOSD患者也符合McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)而誤診為MS。因此，NMOSD的排除對(duì)我國(guó)人群MS患者的鑒別診斷具有重要意義。

對(duì)于兒童MS，2018版MS專家共識(shí)指出髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyteglyco protein，MOG）抗體在兒童MS檢出率高于成人MS。在臨床研究中，最初發(fā)現(xiàn)MOG-IgG與MS、急性播散性腦脊髓炎、血清水通道蛋白-4抗體陰性的NMOSD和視神經(jīng)炎等有關(guān)，但沒(méi)有某一種IIDDs可以囊括MOG-IgG陽(yáng)性患者的所有表現(xiàn)。因此，新版專家共識(shí)提出的這一觀點(diǎn)值得引起重視，提示需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究來(lái)闡明MOG-IgG與MS的關(guān)系。

在MS的早期診斷中，2018版MS版專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)了CIS診斷中客觀證據(jù)的重要性。該共識(shí)指出在診斷CIS時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)查體、影像或神經(jīng)生理學(xué)檢查所示應(yīng)與CIS的解剖位置相對(duì)應(yīng)，當(dāng)患者僅有主觀改變的癥狀時(shí)，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎以此作為當(dāng)前或以前的疾病發(fā)作證據(jù)。

放射學(xué)孤立綜合征（radiologically isolated syndrome，RIS）也被寫(xiě)入中國(guó)MS專家共識(shí)。RIS定義為：無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或其他明確解釋而MRI中出現(xiàn)強(qiáng)烈提示MS的表現(xiàn)的情況。這一修訂使早期MS患者的診斷證據(jù)更為客觀充分，有助于MS的早期診治。

治療部分是2018版MS專家共識(shí)修訂內(nèi)容最多的板塊之一。與2014版MS專家共識(shí)的差別之一是MS急性期大劑量激素沖擊治療的具體方案。在舊的專家共識(shí)中，病情嚴(yán)重者或激素大劑量治療期間疾病仍進(jìn)展者，建議在大劑量激素沖擊后使用劑量階梯依次減半的方案直至減停。在2018版專家共識(shí)則建議可直接改為口服治療并繼續(xù)逐漸減量至停用。越來(lái)越多證據(jù)表明延長(zhǎng)激素用藥時(shí)間對(duì)MS的神經(jīng)功能恢復(fù)無(wú)長(zhǎng)期獲益，同時(shí)延長(zhǎng)激素應(yīng)用時(shí)間可能導(dǎo)致其副作用增加。因此，新的治療方案可能將更有效改善患者預(yù)后并減少藥物副作用。

在緩解期治療方面，2018版專家共識(shí)更新了目前國(guó)際上已批準(zhǔn)上市的13種疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）藥物，并修訂了符合我國(guó)國(guó)情的藥物治療推薦方案。這一修訂增加了共識(shí)的實(shí)用性，使其更貼近臨床實(shí)踐。新版專家共識(shí)推薦已確診的復(fù)發(fā)型MS患者（RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者）可給予特立氟胺（teriflunomide）治療。該藥是中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的口服DMT藥物。全球多中心的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)TOWER研究證實(shí)了特立氟胺對(duì)復(fù)發(fā)型MS的有效性，根據(jù)我國(guó)32家參與TOWER研究醫(yī)院的數(shù)據(jù)，我國(guó)MS患者與全球總體人群分析結(jié)果趨勢(shì)一致。而TOPIC研究作為另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，也表明特立氟胺對(duì)CIS患者的療效。此外，以特立氟胺作為代表的口服DMT藥物，因其便利的用藥途徑有可能提高患者的用藥依從性。另外，注射用重組人β-1b干擾素是中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的另一種DMT藥物。在新版共識(shí)中增加了重組人β-1b干擾素在我國(guó)人群應(yīng)用的多中心回顧性研究證據(jù)來(lái)支持其對(duì)我國(guó)MS患者的有效性。國(guó)內(nèi)的研究證據(jù)對(duì)于指導(dǎo)我國(guó)MS患者用藥具有更深遠(yuǎn)的意義。此外，新版共識(shí)還推薦已確診的復(fù)發(fā)型MS患者（RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者）可給予阿侖珠單抗（alemtuzumab）治療。

2018版MS專家共識(shí)在治療策略方面也進(jìn)行了修訂。2014版MS專家共識(shí)推薦患者根據(jù)病情輕重依次選用一線、二線或三線藥物。但有時(shí)患者的整個(gè)治療過(guò)程存在很多值得注意的細(xì)節(jié)，并且往往需要更為個(gè)體化的治療選擇。在2018版專家共識(shí)中，MS的推薦治療策略更加具體和詳細(xì)，更具操作性。如新版專家共識(shí)對(duì)使用DMT的臨床機(jī)構(gòu)作出了建議，指出這些臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)具備提供隨訪、評(píng)估、監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)及毒性作用和及時(shí)妥善處理治療中問(wèn)題的能力；并且對(duì)CIS患者、活動(dòng)性RRMS和仍有復(fù)發(fā)的SPMS患者等具體人群的用藥都做了詳細(xì)的治療方案推薦。

同時(shí)，2018版專家共識(shí)增加了MS患者妊娠期和哺乳期的治療策略推薦，對(duì)MS患者妊娠時(shí)機(jī)的選擇、妊娠期和產(chǎn)后的診療方案都有詳細(xì)的說(shuō)明。該修訂對(duì)MS患者具有重要意義。MS多在中青年發(fā)病，而該年齡層患者正處于生育年齡，急需規(guī)范妊娠期和哺乳期MS患者的診療方案來(lái)指導(dǎo)他們順利度過(guò)生育期。

綜上，最新版的《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》在MS的定義、臨床分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療策略方面都作了新的調(diào)整，更能體現(xiàn)MS的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)程，更適合我國(guó)MS患者的臨床特點(diǎn)，而且更具有臨床操作性。隨著MS研究的不斷進(jìn)展，我國(guó)的MS診治共識(shí)在將來(lái)定會(huì)進(jìn)一步更新和完善。

中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志  2019年3月第26卷第2期

作者：鐘曉南 胡學(xué)強(qiáng)（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）