在生活中，我們都會(huì)承受來(lái)自各方面的壓力，導(dǎo)致身心俱疲。星力平臺(tái)

而壓力對(duì)人的影響不止限于精神層面，更會(huì)切切實(shí)實(shí)地反應(yīng)到身體上。例如，2018年，有研究者對(duì)22萬(wàn)人隨訪近5年，發(fā)現(xiàn)心理壓力與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加30%以上有關(guān)，而心血管疾病正是人類的第一大殺手！

不過(guò)，我們并不清楚壓力到底是如何引起心血管疾病的。

最近，德國(guó)科學(xué)家經(jīng)過(guò)多年研究，終于在人體中揭示了壓力導(dǎo)致心血管疾病的分子機(jī)制。他們證實(shí)，由壓力增加導(dǎo)致的基因組甲基化變化，會(huì)上調(diào)一個(gè)基因的表達(dá)，進(jìn)而會(huì)增強(qiáng)外周血中的炎癥反應(yīng)，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是急性心肌梗塞（AMI）風(fēng)險(xiǎn)。

并且，他們還發(fā)現(xiàn)，抑制該基因，能減弱炎癥相關(guān)反應(yīng)，或可阻斷壓力造成的心血管損傷。這個(gè)研究具有重要意義，因?yàn)閷?duì)很多人來(lái)說(shuō)，壓力是無(wú)法避免的，因此，減輕壓力造成的傷害就變得尤為重要了。相關(guān)論文發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊PNAS上，論文的通訊作者是Elisabeth B. Binder，第一作者是Anthony S. Zannas。

Elisabeth B. Binder教授（圖片來(lái)自mpg.de）

人們對(duì)壓力損害健康的研究由來(lái)已久。

其中最典型就是，有過(guò)心理創(chuàng)傷的兒童更容易患重度抑郁癥，并損傷心血管功能，而這種損傷與衰老引起的損傷如出一轍。

后來(lái)，又有人發(fā)現(xiàn)，衰老和壓力導(dǎo)致的心血管損傷，都與外周炎癥有關(guān)。炎癥會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

炎癥導(dǎo)致血栓

不過(guò)，對(duì)于衰老或壓力導(dǎo)致炎癥的機(jī)制，人們并不清楚。理論上，壓力要引起炎癥反應(yīng)，需激活炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。

之前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，壓力對(duì)基因的影響，主要是通過(guò)糖皮質(zhì)激素來(lái)介導(dǎo)的。糖皮質(zhì)激素是一種應(yīng)激激素，在焦慮、應(yīng)激等壓力情況下，分泌會(huì)增加。因此，一個(gè)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的炎性基因，或許就是破解壓力導(dǎo)致心血管疾病機(jī)制的關(guān)鍵。而這個(gè)基因可能還和衰老有關(guān)。

這時(shí)，有一個(gè)基因映入了Binder教授的眼簾——FKBP5。

FKBP5基因是一個(gè)免疫調(diào)節(jié)因子，會(huì)激活一些免疫信號(hào)通路。在壓力或糖皮質(zhì)激素的刺激下，表達(dá)會(huì)上調(diào)。并且，隨著衰老的進(jìn)程，其在大腦中的表達(dá)會(huì)上升。此外，該基因的過(guò)表達(dá)還與一些免疫相關(guān)的疾病有關(guān)。

所有這些證據(jù)都表明，F(xiàn)KBP5基因很可能就是Binder教授要尋找的目標(biāo)。

糖皮質(zhì)激素的作用（圖片來(lái)自wustl.edu）

因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素在人體中發(fā)揮作用的一個(gè)重要方式，是調(diào)節(jié)基因的甲基化狀態(tài)。而甲基化是基因的開(kāi)關(guān)，能夠控制基因的表達(dá)。因此，Binder教授團(tuán)隊(duì)推測(cè)，壓力對(duì)FKBP5基因的影響，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)其甲基化實(shí)現(xiàn)的。

于是，他的團(tuán)隊(duì)在某數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索了不同年齡的人的免疫細(xì)胞中FKBP5基因的甲基化組數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，在不同人群中，隨著年齡的增長(zhǎng)，他們的免疫細(xì)胞FKBP5基因的甲基化都是下降的。

衰老會(huì)導(dǎo)致FKBP5基因甲基化下降

另一個(gè)問(wèn)題是，這個(gè)基因的甲基化是否會(huì)受到心理壓力的影響？

抑郁癥患者往往有更大的心理壓力。因此，研究人員檢測(cè)了抑郁癥患者免疫細(xì)胞中FKBP5基因的甲基化情況。他們發(fā)現(xiàn)，相比同齡人，抑郁癥患者的FKBP5基因甲基化水平更低。

此外，他們通過(guò)免疫細(xì)胞的體外培養(yǎng)也證實(shí)，隨著細(xì)胞傳代的進(jìn)行，F(xiàn)KBP5基因的甲基化會(huì)持續(xù)丟失。而用糖皮質(zhì)激素刺激細(xì)胞，會(huì)加速該基因的去甲基化。

這些證據(jù)都表明，衰老或壓力都會(huì)導(dǎo)致FKBP5基因的甲基化水平下降。那么，F(xiàn)KBP5基因的甲基化下降究竟會(huì)有什么影響呢？

研究人員檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，去甲基化的FKBP5基因表達(dá)會(huì)上升。也就是說(shuō)，甲基化是束縛這個(gè)基因表達(dá)的繩索，在衰老或壓力的作用下，這個(gè)繩索松開(kāi)了。

抑郁癥程度加深與FKBP5基因表達(dá)升高有關(guān)

而當(dāng)FKBP5基因的表達(dá)上調(diào)后，會(huì)增強(qiáng)NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)眾多炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，使白細(xì)胞數(shù)量增加，白介素等炎性因子上升。而且，NF-κB信號(hào)通路的增強(qiáng)，反過(guò)來(lái)又會(huì)促進(jìn)FKBP5基因甲基化的下降，形成了一個(gè)相互促進(jìn)的循環(huán)。

這些都大幅增強(qiáng)了外周血細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。就如我們上文所說(shuō)，炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，會(huì)促進(jìn)血栓的形成，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

壓力導(dǎo)致心血管疾病的完整機(jī)制

這個(gè)結(jié)論同樣也得到了流行病學(xué)證據(jù)的支持。研究人員在一個(gè)心肌梗塞隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，有急性心肌梗塞史的人，F(xiàn)KBP5基因甲基化水平更低。

急性心肌梗塞患者的FKBP5甲基化水平更低

這個(gè)實(shí)驗(yàn)從各個(gè)方面都證實(shí)，壓力會(huì)通過(guò)糖皮質(zhì)激素進(jìn)行傳導(dǎo)，經(jīng)FKBP5甲基化下降——NF-κB激活——炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，這條途徑增強(qiáng)人的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是急性心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)。

既然發(fā)現(xiàn)了FKBP5的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致這些致命的疾病，那抑制該基因的表達(dá)是否能阻止風(fēng)險(xiǎn)的傳遞呢？

研究人員通過(guò)Crispr/Cas9技術(shù)敲除了免疫細(xì)胞中的FKBP5基因，或者用抑制劑抑制FKBP5蛋白，均發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的響應(yīng)減弱，NF-κB信號(hào)通路減弱，而細(xì)胞本身的免疫功能卻不受受影響。

這表明，F(xiàn)KBP5基因，或許是我們減輕或消除壓力引起的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的絕佳靶點(diǎn)。當(dāng)然，作者也表示，這需要更多體內(nèi)試驗(yàn)的驗(yàn)證。

編輯神叨叨

天下英雄出我輩，一入江湖歲月催。催催催，催得心臟受損了.......