靶向治療目前是許多抗癌藥物開(kāi)發(fā)的焦點(diǎn)。而靶向治療研發(fā)成功的先決條件就是要找到良好的靶標(biāo)，最理想的靶標(biāo)就是只存在于癌細(xì)胞而不存在正常細(xì)胞?；谶@種特異性靶標(biāo)研發(fā)的藥物能達(dá)到最大限度殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有傷害的目的。比如，近年來(lái)我們發(fā)現(xiàn)的人表皮生長(zhǎng)因子受體2蛋白（HER-2），這種蛋白在乳腺癌和胃癌癌細(xì)胞的表面上高水平表達(dá)，靶向HER-2的靶向藥，包括曲妥珠單抗（赫賽?。┮驯慌鷾?zhǔn)用于治療過(guò)度表達(dá) HER-2的某些乳腺癌和胃癌。

而對(duì)于一些預(yù)后不良的惡性腫瘤，比如胰腺癌，間皮瘤和卵巢癌，靶向藥的研發(fā)一直沒(méi)有大的突破，迫切需要找到特異性的靶點(diǎn)。

全新的抗癌靶點(diǎn)--間皮素的發(fā)現(xiàn)

間皮素（Mesothelin）是一種在細(xì)胞表面和血清中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，已經(jīng)成為一種有前途的靶點(diǎn)，雖然間皮素的生物功能尚未完全闡明，但已經(jīng)可以肯定它有助于癌細(xì)胞之間粘著，分化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。癌細(xì)胞中的間皮素過(guò)表達(dá)可通過(guò)激活多種細(xì)胞內(nèi)途徑（例如NF-κB，MAPK和PI3K途徑）來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，遷移和擴(kuò)散，化學(xué)療法抗性和細(xì)胞凋亡的抑制。

比如在卵巢癌中，（CA）125是結(jié)合間皮素的癌抗原，當(dāng)癌細(xì)胞從原始部位脫落后，MSLN-CA125會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞聚集成簇，在其他部位種植和侵襲。

目前，世界知名的癌癥中心紀(jì)念斯隆凱瑟琳的研究人員已經(jīng)證實(shí)間皮素在多種腫瘤中強(qiáng)烈過(guò)表達(dá)，比如間皮瘤，上皮癌和胰腺癌，同時(shí)卵巢癌，膽管癌，肺腺癌，三陰性乳腺癌和可切除的胰腺導(dǎo)管腺癌的間皮素高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。

值得注意的是，正常細(xì)胞上的間皮素表達(dá)僅限于胸膜，腹膜和心包內(nèi)襯的間皮細(xì)胞。因此，這增加了靶向治療的可能性，降低了脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

五大靶向間皮素的抗癌新療法潛力無(wú)限

目前，一些靶向間皮素的方法包括免疫毒素，疫苗，嵌合單克隆抗體，抗體 - 藥物偶聯(lián)物和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法已經(jīng)在初步的臨床實(shí)驗(yàn)中初現(xiàn)曙光，未來(lái)可能會(huì)給癌癥患者帶來(lái)更多的治療選擇。

針對(duì)間皮素治療的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

1免疫毒素

間皮素的過(guò)度表達(dá)發(fā)生在大約95％的具有上皮樣亞型的惡性間皮瘤中，間皮素靶向治療一直受到關(guān)注，因?yàn)殚g皮瘤目前沒(méi)有獲批的靶向藥物，并且預(yù)后不良。

早期研究的結(jié)果表明，免疫毒素SS1P由一種間皮素靶向抗體片段組成，該片段與假單胞菌外毒素A的截短遺傳片段融合，目前被證實(shí)是安全的。

在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，培美曲塞和順鉑聯(lián)合SS1P治療，在13例無(wú)法切除的III期或IV期間皮瘤患者中有10例出現(xiàn)部分反應(yīng)。

LMB-100（也稱為RG7787）是一種基于重組假單胞菌外毒素A的免疫毒素，正在進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)正在研究LMB-100作為單藥治療以及與nab-紫杉醇聯(lián)合治療晚期胰腺癌患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT02810418）。

2疫苗

研究人員首次將間皮素做為GVAX疫苗誘導(dǎo)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞反應(yīng)治療胰腺癌患者。環(huán)磷酰胺與GVAX疫苗一起施用以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞使總體存活率比單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺和GVAX有所改善。

3嵌合單克隆抗體

Amatuximab（代號(hào)MORAb-009）是一種嵌合的高親和力單克隆免疫球蛋白G1κ抗間皮素抗體，可防止表達(dá)間皮素的腫瘤細(xì)胞與MUC16粘附并引發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，特別是與化療聯(lián)合使用。

amatuximab，培美曲塞（Alimta）和順鉑治療89例無(wú)法切除的惡性胸膜間皮瘤患者的II期臨床試驗(yàn)顯示，40％患者部分緩解，51％患者病情穩(wěn)定，中位總生存期為14.8個(gè)月。

4抗體-偶聯(lián)藥物

由于免疫毒素和單克隆抗體均有不足，研究人員開(kāi)發(fā)出抗體 - 藥物綴合物。

Anetumab ravtansine（也稱為BAY 94-9343）是一種全人源的抗間皮素抗體(MF-T)和毒性基團(tuán)DM4組成，兩者由還原性的二硫醚連接物連接。DM4是一種管蛋白結(jié)合的毒性基團(tuán)，主要作用于增殖細(xì)胞。當(dāng)BAY 94-9343被腫瘤細(xì)胞結(jié)合和內(nèi)化后，BAY 94-9343會(huì)降解鏈球菌釋放出殺傷潛力的毒性物質(zhì)，不僅抑制腫瘤生長(zhǎng)，還可以促使腫瘤衰減。顯示出對(duì)間皮素的高度選擇性結(jié)合以及表達(dá)間皮素的細(xì)胞的有效和選擇性細(xì)胞毒性?？贵w - 藥物綴合物還在皮下和原位異種移植模型中顯示出對(duì)間皮素陽(yáng)性腫瘤的特異性定位和生長(zhǎng)抑制，并誘導(dǎo)對(duì)鄰近的間皮素陰性腫瘤細(xì)胞的旁觀者效應(yīng)。

對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療難以治愈的實(shí)體瘤患者的I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在最大耐受劑量下，部分反應(yīng)率，疾病穩(wěn)定性和疾病控制率分別為18％，47％和65％。

另一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ib期多指征試驗(yàn)（NCT03102320）正在研究anetumab ravtansine對(duì)晚期實(shí)體瘤患者（非小細(xì)胞肺癌，三陰性乳腺癌，胃或胃食管連接腺癌，胸腺癌或胰腺癌）的最大耐受劑量的客觀反應(yīng)。

5CAR-T細(xì)胞療法

近兩年，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞在治療復(fù)發(fā)性小兒急性淋巴細(xì)胞白血病方面取得了巨大成功，因?yàn)檠毫瞿[瘤細(xì)胞有著祖?zhèn)鞯陌悬c(diǎn)——CD19，這是治療中最具吸引力的靶點(diǎn)。因?yàn)橹淮嬗谀[瘤細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞），我們可以輕易的依靠這個(gè)靶點(diǎn)帶領(lǐng)CAR-T細(xì)胞找到癌細(xì)胞，消滅癌癥。但尚未轉(zhuǎn)化為治療實(shí)體瘤。主要是由于實(shí)體瘤中缺乏這種可以安全靶向的特異性抗原。

近期，這一瓶頸終于被打破。間皮素靶向CAR T細(xì)胞療法的早期臨床研究通過(guò)降低免疫原性來(lái)增加療效。

MSK（紀(jì)念斯隆卡瑟琳）的研究人員設(shè)計(jì)了間皮素靶向CAR T細(xì)胞（IcasM28z），包括完全降低免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的人體成分和iCaspase-9安全性“自殺”開(kāi)關(guān)，如果患者出現(xiàn)意外毒性，可以激活該序列以殺死所有CAR T細(xì)胞，阻止免疫反應(yīng)對(duì)人體造成的傷害。這個(gè)研究的新穎之處在于，CAR T細(xì)胞靶向癌細(xì)胞表面蛋白 - 間皮素，其在大多數(shù)癌細(xì)胞上表達(dá)，并且使用區(qū)域遞送技術(shù)直接遞送至腫瘤部位，如果這種方法成功，那么每年在美國(guó)有200萬(wàn)名表達(dá)間皮素的實(shí)體瘤患者獲益。

在I期試驗(yàn)（NCT02414269）中，研究人員使用環(huán)磷酰胺進(jìn)行預(yù)處理，然后將IcasM28z CAR T細(xì)胞注入21例惡性胸膜疾病患者的胸膜腔內(nèi)（19例患有間皮瘤，1例患有轉(zhuǎn)移性肺癌） ，1和轉(zhuǎn)移性乳腺癌）。在38周的評(píng)估期間，13名患者腫瘤消退并且間皮素相關(guān)肽的血液水平降低> 50％。此外，14名患者之后接受PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療，2名患者完全反應(yīng)，5名患者有部分反應(yīng)，4名患者病情穩(wěn)定。

而對(duì)于胰腺癌，它的促纖維化反應(yīng)，血管化不良，骨髓細(xì)胞大量浸潤(rùn)，以及腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的稀缺，都使得包括CAR T細(xì)胞治療在內(nèi)的治療特別困難。

在賓夕法尼亞大學(xué)，Beatty的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種特異性針對(duì)間皮素的CAR。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的胰腺癌組織都過(guò)量產(chǎn)生一種叫做間皮素(mesothelin)的蛋白，針對(duì)該蛋白設(shè)計(jì)的Car-T細(xì)胞，能很好的識(shí)別并攻擊胰腺癌細(xì)胞。

這種理論已經(jīng)在小鼠試驗(yàn)中得到了完美的證實(shí)，接受普通T細(xì)胞治療的胰腺癌小鼠平均生存54天。而接受間皮素引導(dǎo)T細(xì)胞治療的動(dòng)物平均生存96天，提高了78%！

在剛剛舉辦的2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) - 癌癥免疫治療臨床免疫腫瘤學(xué)研討會(huì)期間，賓夕法尼亞大學(xué)（賓夕法尼亞大學(xué)）胰腺癌研究中心Beatty教授公布了間皮素特異性CAR T細(xì)胞療法最新的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

這是一項(xiàng)一期試驗(yàn)，入組的人數(shù)比較少，共有6名難治性轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者成功入組，并且所有患者都接受過(guò)2次或更多次治療。

這些患者每周輸注間皮素 CAR T細(xì)胞3次，總共9次劑量。結(jié)果顯示有2名患者的穩(wěn)定疾病，其無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為3.8個(gè)月和5.4個(gè)月。

因此，這種新型療法在胰腺癌患者中是具有生物學(xué)活性，目前這項(xiàng)研究仍在臨床進(jìn)試驗(yàn)中（NCT03323944）。詳情點(diǎn)擊：新型間皮素特異性CAR-T療法有望治療胰腺癌！

總體而言，I期和II期試驗(yàn)的結(jié)果顯示了間皮素作為多種表達(dá)間皮素的癌癥的免疫治療的重要靶標(biāo)的潛力。為了優(yōu)化來(lái)自間皮素靶向方法的患者結(jié)果，需要進(jìn)一步研究以驗(yàn)證評(píng)估間皮素作為生物標(biāo)志物的最佳方法，以包括在未來(lái)的臨床試驗(yàn)和預(yù)測(cè)反應(yīng)中，以及合理設(shè)計(jì)的聯(lián)合方法與化療，靶向治療或其他免疫療法。

Rossy需要提醒大家的是，目前對(duì)于這類新的療法，并不是適合所有的癌癥患者，大家需要理性對(duì)待，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者可以根據(jù)自己的綜合情況考慮，另外，關(guān)于實(shí)體腫瘤的CAR-T療法的最新進(jìn)展，國(guó)內(nèi)權(quán)威腫瘤醫(yī)院及國(guó)際知名癌癥中心都在進(jìn)行大量臨床研究，有些尚未在國(guó)際上發(fā)表，只能通過(guò)與國(guó)內(nèi)一流的腫瘤專科醫(yī)院以及國(guó)際知名的癌癥中心專家溝通才能了解，感興趣的腫瘤患者可以先請(qǐng)權(quán)威的腫瘤專家進(jìn)行會(huì)診，咨詢自己的病情有沒(méi)有更好的治療方案，是否有新的有效藥物臨床試驗(yàn)可以參加等。