MMR 的中文名叫做「錯配修復(fù)」（mismatch repair），系統(tǒng)成員包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白。DNA 復(fù)制過程中偶爾會出現(xiàn)小 DNA 錯配錯誤，可以被這些蛋白識別后剪切，并合成新鏈進(jìn)行修復(fù)。

整個基因組有超過 100000 個被叫作「微衛(wèi)星」的短串聯(lián)重復(fù)序列區(qū)域，復(fù)制過程中易于滑動出現(xiàn)錯誤，因此非常依賴于 MMR 系統(tǒng)修復(fù)。

上面 4 個蛋白出現(xiàn)異常時，引起 MMR 缺陷（deficient MMR, dMMR），不能發(fā)現(xiàn)和修改微衛(wèi)星復(fù)制錯誤而造成彌漫的微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability, MSI）。雖然大部分微衛(wèi)星位于非編碼區(qū)，但是錯置的突變會導(dǎo)致移碼突變，引起腫瘤相關(guān)基因出現(xiàn)異常，進(jìn)而誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。

高度 MSI（MSI-H）在大約 15% 的 CRC 中起決定作用，此外，MSI-H 也可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，胃癌等其他腫瘤。

dMMR 常見于兩種情況：一種是 MMR 基因的胚系突變，這種情況叫做林奇綜合征（Lynch Syndrome），常在一個家族中惡性腫瘤遺傳性聚集發(fā)生 ^[1]；更常見的則是 MMR 基因表觀修飾失活引起的散發(fā)病例，通常伴有 CpG 島甲基化表型（CpG island methylation phenotype, CIMP），50% 的病例同時具有 BRAFV600E 活化突變。反過來說，具有 CIMP 和 BRAFV600E 突變通?？膳懦制婢C合征 ^[2,3]。

由此我們看到，dMMR 臨床意義上等同于 MSI-H，但在某些病例中，并不能同時檢測到 dMMR 和 MSI-H。例如，MSH6 突變導(dǎo)致的 dMMR 引起 MSI 率較低，可能達(dá)不到診斷 MSI-H 的標(biāo)準(zhǔn)；而 MSI-H 陽性腫瘤偶爾來自于迄今未發(fā)現(xiàn)的 MMR 通路蛋白。因此，雖然二者的檢測一致率很高，臨床上也經(jīng)?；鞛橐徽?，但并不能絕對地劃等號 ^[4]。

目前臨床上主要采用兩種方法檢測 MSI/MMR：免疫組織化學(xué)法 (immunohistochemistry, IHC) 檢測 MMR 異常蛋白，或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (polymerase chain reaction, PCR) 檢測 MSI。

IHC 主要是檢測 4 個已知 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2），如果 4 個蛋白中 ≥ 1 個不表達(dá)，腫瘤可能為 MSI-H^[5]。IHC 便宜易行，但是有可能漏掉一些其他 MMR 蛋白引起的異常，而且由于腫瘤的異質(zhì)性，整個腫瘤的評分有可能不一致。

PCR 通常對 BAT25，BAT26，D2S123, D5S346 和 D17S250 等位點(diǎn)進(jìn)行檢測。MSI 超過 30%（5 個位點(diǎn)中 2 個以上）為 MSI-H，少于 30%（1 個位點(diǎn)）考慮為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L），而沒有不穩(wěn)定則為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability, MSS）^[6]。PCR 是檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠更客觀地評估功能性 dMMR 活性，但是對實(shí)驗(yàn)室條件要求高，價格相對昂貴。

IHC 和 PCR 法檢測 MSI/MMR 的敏感性和特異性都很好，兩種方法具有高度的一致性（＞95%）^[7]。而新的檢測方法——二代測序是不是可能更快速準(zhǔn)確地檢測整個基因組的 MSI，我們拭目以待。

MSI/MMR 對于多種腫瘤的診斷、預(yù)后判斷以及治療選擇具有重要意義。

首先是林奇綜合征。如前所述，林奇綜合征是由于 MMR 胚系突變導(dǎo)致個體易于發(fā)生 CRC 和子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤。對于具有上述腫瘤家族史，或者具有早發(fā)腫瘤的患者，有必要對其本人及家屬進(jìn)行林奇綜合征的篩查，可顯著降低腫瘤的發(fā)病率和死亡率。

其次，MSI 可以反映預(yù)后。MSI 對 CRC 的預(yù)后取決于分期，MSI-H 是Ⅱ期 CRC 預(yù)后良好的指標(biāo) ^[8]，而轉(zhuǎn)移性 CRC（mCRC）雖然只有 4% 的為 MSI-H，但這些腫瘤患者預(yù)后并不改善，特別是合并 BRAFV600E 突變的患者 ^[9]。

另外，MSI 可以指導(dǎo)后續(xù)治療。MSI-H 的 II 期 CRC 預(yù)后良好，同時對氟脲嘧啶類藥物不敏感 ^[10]，因此，NCCN 指南和 CSCO 結(jié)直腸癌診療指南推薦所有 II 期 CRC 均進(jìn)行 MSI/MMR 檢測，存在 MSI-H 的患者不推薦在治療中加入輔助化療。

除了化療，MSI 也可以反映 mCRC 患者對靶向藥物的反應(yīng)。CALGB/SWAOG 80405 研究的分子分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H 的患者可以從貝伐珠單抗而非西妥昔單抗中獲益，接受貝伐珠單抗比西妥昔單抗治療死亡風(fēng)險降低 87%^[11]。當(dāng)然這還需要更多的研究來證實(shí)。

MMR/MSI 還可以預(yù)測免疫治療的療效。MSI-H/dMMR 腫瘤突變多，具有廣泛的免疫源性，因而對于 PD-1/PD-L1 抑制劑反應(yīng)良好。

KEYNOTE-016 研究中，帕博利珠單抗二線以上治療 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者，ORR 達(dá)到 36%，其他瘤種中 ORR 達(dá)到 46%。因此，2017 年 FDA 批準(zhǔn) K 藥用于標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展的 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者以及治療失敗后的轉(zhuǎn)移性 MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤患者中 ^[12]。

另一種免疫藥物，納武單抗在多重耐藥的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中也獲得了 32% 的反應(yīng)率，O 藥也在同一年被加速批準(zhǔn)用于 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康進(jìn)展后治療 ^[13]。

現(xiàn)有證據(jù)表明除了篩查腫瘤遺傳風(fēng)險和指導(dǎo) CRC 等腫瘤的治療外，MSI/MMR 檢測可以使所有可能存在 dMMR 狀態(tài)的腫瘤患者獲益，因此已經(jīng)日益成為一個泛腫瘤生物標(biāo)志物，值得引起重視。

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參考文獻(xiàn)

1. Aaltonen LA et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med. 1998;338(21):1481-7

2. Herman JG et al. Incidence and functional consequences of hMLH1 promoter hypermethylation in colorectal carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(12):6870–5

3. Domingo E et al. BRAF screening as a low-cost effective strategy for simplifying HNPCC genetic testing. J Med Genet. 2004;41(9):664–8

4. Wu Y et al. Association of hereditary nonpolyposis colorectal cancer-related tumors displaying low microsatellite instability with MSH6 germline mutations. Am J Hum Genet 1999;65(5):1291–8

5. Samowitz WS et al. Evaluation of colorectal cancers for Lynch syndrome: practical molecular diagnostics for surgical pathologists. Mod Pathol. 2015;28 Suppl 1:S109-13

6. Hegde M et al. ACMG technical standards and guidelines for genetic testing for inherited colorectal cancer (Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, and MYH-associated polyposis). Genet Med. 2014;16(1):101-16

7. Zhang X et al. Era of universal testing of microsatellite instability in colorectal cancer.World J Gastrointest Oncol. 2013;5(2):12–9

8. Tougeron D et al. Efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer With Microsatellite Instability: A Large Multicenter AGEO Study. J Natl Cancer Inst. 2016;108(7)

9. Goldstein J et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol. 2014;25(5):1032-8

10. Sargent DJ et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010;28(20):3219-26

11. Innocenti F et al. Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome. J Clin Oncol. 2019 Mar 13

12. Lee V et al. Mismatch Repair Deficiency and Response to Immune Checkpoint Blockade. Oncologist. 2016;21(10):1200-11

13 Overman MJ et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191