個人簡介：宋毅,男，醫(yī)學(xué)博士。北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師、副教授。

學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會國際交流委員會委員；海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會委員

學(xué)術(shù)擅長：泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤和腔內(nèi)泌尿外科。擅長泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤各種腔鏡手術(shù)、開放手術(shù)以及全身系統(tǒng)治療，尤其擅長晚期前列腺癌的綜合治療。

個人簡介：虞巍，男，北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，2007年博士畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，2002年至今在北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科從事臨床工作

學(xué)術(shù)擅長：泌尿系統(tǒng)腫瘤的微創(chuàng)及綜合治療

學(xué)術(shù)任職：主持2項國家及部級課題；申請獲批楊森及阿斯利康的全球開放申請課題；中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會泌尿外科專業(yè)委員會腫瘤學(xué)組委員；中國醫(yī)療保健國際交流促進會腎臟移植分會青年委員會委員，發(fā)表SCI論文十余篇

北京大學(xué)第一醫(yī)院 — 虞巍 宋毅

《崛起的PARP抑制劑奧拉帕利：mCRPC治療的“助攻手”》

— 2018ASCO Study 8研究深度解讀

臨床前研究數(shù)據(jù)表明：奧拉帕利和雄激素合成抑制劑阿比特龍之間存在協(xié)同作用。在2018年ASCO年會上公布了重磅的研究study 8的研究結(jié)果，該項II期臨床研究表明：在維持去勢治療的前提下，無論HRR相關(guān)基因的突變狀態(tài)如何，在阿比特龍的基礎(chǔ)上加用奧拉帕利可顯著延長先前接受過多西他賽化療的mCRPC患者的無進展生存期。該研究入選“Best of ASCO Presentation”，并同步在線發(fā)表在《Lancet Oncology》雜志上。在此，我們非常榮幸的邀請到了來自北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科的虞巍教授、宋毅教授來對該研究進行深入的解讀。

眾所周知，細(xì)胞基因損傷主要采用單鏈修復(fù)和雙鏈修復(fù)機制，兩種機制相互補充，共同維護基因的完整性。由于DNA雙鏈修復(fù)是DNA損傷修復(fù)基因（DNARepair Gene, DRG）（如BRCA1/2，ATM等）的重要功能，當(dāng)DGR突變，雙鏈修復(fù)能力降低，使得細(xì)胞基因修復(fù)能力的下降，導(dǎo)致基因突變的增加，參與多種腫瘤（如卵巢癌，乳腺癌等）的發(fā)生和發(fā)展。2015發(fā)表在Cell雜志上的研究證實，23%的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的腫瘤組織中存在DRG改變^[1]。當(dāng)DRG異常，細(xì)胞基因雙鏈修復(fù)能力下降，細(xì)胞主要依賴DNA單鏈修復(fù)機制進行基因的修復(fù)。多聚(ADP-核糖)聚合酶（Poly-(ADP-ribose) polymerase，PARP）是DNA單鏈修復(fù)的重要功能蛋白，采用PARP蛋白的抑制劑（如olaparib，奧拉帕利）阻斷DNA單鏈修復(fù)后，對于存在DRG異常的細(xì)胞，其DNA單鏈修復(fù)和雙鏈修復(fù)同時無法執(zhí)行功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞在DNA合成時在堿基錯誤區(qū)域停止，細(xì)胞DNA無法正常復(fù)制，引起細(xì)胞死亡，稱為“合成致死”^[2,3]。目前PARP抑制劑已被美國FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，乳腺癌等腫瘤的治療。而在前列腺癌領(lǐng)域的研究也正在加速推進。

奧拉帕利作為全球首個上市的PARP抑制劑，最早開始在前列腺癌領(lǐng)域進行相關(guān)的探索性研究：

2015年在NEJM上發(fā)表了第一篇有關(guān)mCRPC基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)選擇患者進行治療的TOPARP-A研究^[4]。該研究入選了多線治療后的患者，對患者腫瘤組織進行基因測序，發(fā)現(xiàn)33%的腫瘤組織中存在DRG的異常，而存在DRG異常的患者對奧拉帕利的反應(yīng)率高達87.5%(14/16)，中位影像學(xué)PFS長達9.8個月，中位OS達13.8個月，均顯著優(yōu)于無DRG異常接受奧拉帕利治療的患者。該研究為mCRPC多線治療后提供了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的治療選擇。

從PARP抑制劑的作用機制中可以看出，其抗腫瘤作用可能需要基于兩個策略，一個是基于細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力下降，另一個使用抗腫瘤治療顯著增加細(xì)胞DNA損傷的的程度，使得細(xì)胞DNA修復(fù)的相對能力下降。因此，PARP抑制劑具有廣泛的聯(lián)合治療的運用前景。但這些可能的策略都需要基于腫瘤細(xì)胞DNA處于損傷修復(fù)的動態(tài)過程的這一前提下，即細(xì)胞DNA有損傷，有合成，PARP抑制劑才能導(dǎo)致細(xì)胞致死，因此被稱為“合成致死”。

在前列腺癌領(lǐng)域，多項基礎(chǔ)研究顯示，基于雄激素受體信號通路的治療，能夠引起細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力的下降，同時阻斷雄激素受體信號通路和PARP蛋白時兩者具有協(xié)同作用，更有效地殺傷前列腺癌細(xì)胞^[5-7]。這就為新型內(nèi)分泌治療聯(lián)合PARP抑制劑用于治療mCRPC提供了理論基礎(chǔ)。

首先在這個方向進行探索的是NCI9012研究^[8]，該研究入組至少經(jīng)過一線治療失敗的未經(jīng)過阿比特龍治療mCRPC患者，研究對比了單用阿比特龍，以及阿比特龍聯(lián)合PARP抑制劑（Veliparib）的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療對于無論有無DRG異常的患者，其PSA和影像學(xué)的緩解率均有改善的趨勢，但差異無顯著性。由于該研究在設(shè)計之初沒有專門針對DRG進行分組，入組患者的基線資料存在明顯差異，因此其研究結(jié)果仍需要進一步研究來檢驗。

今年ASCO大會的主題為“Delivering Discoveries: Expanding the research of Precision Medicine”，在這一主題下，來自國際多中心的團隊報告了阿比特龍聯(lián)合奧拉帕利 vs 阿比特龍的隨機二期臨床研究的結(jié)果^[9,10]。該研究入組了既往接受過多西他賽化療但沒有接受新型內(nèi)分泌治療的mCRPC的患者，患者隨機分為聯(lián)合治療組和阿比特龍單藥組，主要觀察終點是影像學(xué)無進展時間（rPFS）。在兩組的基線治療上，聯(lián)合治療組的PSA水平較高，骨轉(zhuǎn)移5-9處的患者比例較高，既往接受內(nèi)分泌治療的總時間較阿比特龍單藥組要長。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的rPFS 為13.8個月，顯著優(yōu)于單藥組的8.2個月（HR 0.65, 95% CI 0.44–0.97, p=0.034)。在入組的142例患者中，通過組織和液體活檢標(biāo)本，共發(fā)現(xiàn)21例（15%）的患者存在參與DNA損傷雙鏈修復(fù)的同源重組基因（homologous recombination repair，HRR)（如BRCA1/2，ATM等）異常，其中通過組織活檢發(fā)現(xiàn)的有3例，液體活檢發(fā)現(xiàn)的有20例。將入組患者以及HRR的狀態(tài)分為突變組，待證實組，野生型組三個組。亞組分析顯示，聯(lián)合治療在這三個組中均能顯著降低影像學(xué)進展的風(fēng)險，HR分別為0.74，0.67，0.52。野生型組似乎更能從聯(lián)合治療中獲益。

在從開始治療起，腫瘤經(jīng)過治療后初次進展再治療后再次進展的總時間（PFS2）以及總體生存時間（OS）方面，聯(lián)合治療組都有改善的趨勢，但差異無顯著性，提示聯(lián)合治療雖然改善了rPFS，但沒有顯示早期使用，能給患者帶來更長的生存獲益，但考慮到該研究僅為一項II期研究（PFS2和OS不是主要的研究終點），且入組患者基線的差異（阿比特龍單藥治療組預(yù)后相關(guān)特征更優(yōu)，response duration更短）、PFS2和OS收到后續(xù)治療多種因素的影響，因此需要進一步設(shè)計序貫治療的臨床研究，才能評估早期聯(lián)合治療與進展后治療之間的生存差異。

在其它觀察指標(biāo)方面，客觀緩解率（ORR）在聯(lián)合治療組和阿比特龍單藥組類似，為27%和32%，聯(lián)合治療組的SD較高（48% vs 21%），PD較低（21% vs 47%）。因此，聯(lián)合治療組縮小腫瘤體積的能力沒有顯著改善，可能與阿比特龍抑制細(xì)胞生長的作用機制有關(guān)，而其控制腫瘤生長的能力是顯著增加的，這也與上述結(jié)果中PFS改善顯著，PFS2改善不顯著的是吻合的。

在副作用方面，聯(lián)合治療組比較突出的副作用是貧血（21.1%出現(xiàn)3級以上），這主要與奧拉帕利的抑制骨髓造血相關(guān)，另一個突出的副作用是嚴(yán)重心血管事件（7例）。生活質(zhì)量惡化的中位時間（QoL; FACT-P）分別為5.7個月和6.0個月（HR 0.97, 95%CI 0.68-1.40）。在卵巢癌和乳腺癌，以及既往的前列腺癌的臨床研究中，沒有顯示奧拉帕利導(dǎo)致嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率顯著增高，而奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍的研究出現(xiàn)這一結(jié)果是由于研究入組病例所致的，還是兩者對心血管毒性作用存在協(xié)同機制有待進一步明確。

該研究顯示出奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍可能獲得更好的rPFS，無論有無相關(guān)基因的改變；雖然安全性數(shù)據(jù)不太有利于聯(lián)合治療組，但并未發(fā)現(xiàn)對生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。但在本研究尚有一些臨床上比較關(guān)注的指標(biāo)沒有報告，如PSA反應(yīng)率，PSA無進展時間，依據(jù)基因改變的亞組分析各種觀察終點的具體數(shù)據(jù)等等，仍有待于今后研究進一步報道。

今后在臨床上使用該研究結(jié)果需要注意一下幾點：

※  研究針對的是化療后的mCRPC患者，而對于化療前阿比特龍作為一線治療的患者，阿比特龍單藥治療的rPFS長達16.5個月^[11]，亞組分析顯示，對于疾病早期使用阿比特龍，rPFS則為27.6個月^[12]，因此，對于一線使用新型內(nèi)分泌治療時，聯(lián)合奧拉帕利是否會帶來更多獲益，仍需要進一步的臨床研究；

※  本研究中對于是否存在DRG的異常，其rPFS均能獲益，尤其是DRG無突變的患者，HR改善更明顯，因此是否對于化療后mCRPC的患者不需要進行檢測，直接使用奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療呢？該研究在設(shè)計時沒有針對基因改變進行隨機分層入組，因此基因改變對聯(lián)合治療和阿比特龍單藥治療的確切影響仍有待進一步研究。

    *  對于DRG無突變的患者，阿比特龍單藥的rPFS為9.7個月，如果參照TOPARP-A研究，無突變的患者rPFS使用奧拉帕利的rPFS為2.7個月，兩者相加近12個月，而在早期兩者聯(lián)合治療后，rPFS為15個月；

    *  在DRG突變的患者中，阿比特龍單藥rPFS為6.5個月，參照TOPARP-A研究，突變的患者rPFS使用奧拉帕利的rPFS為9.8個月，兩者相加近17個月，與本研究中，DRG突變患者接受聯(lián)合治療的17.8個月的數(shù)據(jù)相近。

這是否提示，對于DRG無突變的患者早期聯(lián)合治療更能獲益，對有突變的患者，序貫治療能在不影響rPFS的情況下，減少副作用，節(jié)省費用。因此，有關(guān)DRG突變檢測知道的臨床治療決策的意義仍需要進一步研究。

※  在本研究中，有關(guān)基因檢測采用了組織標(biāo)本和外周血的液體活檢方法，其中，組織標(biāo)本中檢測出來的突變陽性率非常低，這是由于組織標(biāo)本是采用了前列腺原發(fā)灶的標(biāo)本，考慮到前列腺癌在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間存在顯著的腫瘤異質(zhì)性，并且存在DRG突變的克隆可能惡性程度更高，更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此組織標(biāo)本中的DRG突變陽性率較低。在外周血的液體活檢中，胚系突變加上體細(xì)胞突變總共有20例（只有1例患者只在組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)突變）。因此，將來需要進一步研究直接使用液體活檢檢測DRG突變指導(dǎo)藥物治療，以改善基因檢測指導(dǎo)治療的可行性和可靠性。

※  如上文所述，奧拉帕利的另一個治療策略，是在使用抗腫瘤治療引起DNA損傷顯著增加的基礎(chǔ)之上，降低腫瘤細(xì)胞對損傷DNA的修復(fù)能力，從而協(xié)同其他抗腫瘤治療更有效殺傷腫瘤細(xì)胞。在卵巢癌中，奧拉帕利聯(lián)合化療比單用化療治療具有更好的腫瘤控制^[13]，在另一項比較奧拉帕利聯(lián)合抗血管生成治療比單用奧拉帕利也具有更好的腫瘤控制^[14]。在前列腺癌領(lǐng)域，免疫治療的臨床療效一直有待提高，在2018年ASCO-GU上還報道了奧拉帕利聯(lián)合免疫治療的初步臨床研究^[15]。在這項小樣本的研究中，奧拉帕利聯(lián)合Durvalumab（PD-L1抗體）之后，其PFS顯著優(yōu)于既往單藥免疫治療的患者，也優(yōu)于TOAPRP-A報道的結(jié)果，其中，對于DRG突變陰性的患者似乎相對獲益更為顯著。因此，將來需要進一步研究奧拉帕利能夠聯(lián)合多種抗腫瘤治療的療效，以期進一步改善腫瘤控制，延長晚期前列腺癌患者的生存。

綜上所述，奧拉帕利可以聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療（如阿比特龍），能夠顯著改善化療后mCRPC患者的無影像學(xué)進展生存期和腫瘤控制。今后的研究方向需要探索奧拉帕利做為多種抗腫瘤手段（如新型內(nèi)分泌治療，化療，靶向治療，免疫治療）的“助攻手”的價值，為mCRPC患者未來的精準(zhǔn)治療和聯(lián)合治療開辟嶄新的方向。

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