周圍神經病、共濟失調和視網膜色素變性(neuropathy，ataxia and retinitis pigmentosa，NARP)綜合征是由線粒體編碼的ATP6蛋白基因突變導致的母系遺傳的線粒體腦肌病，臨床以周圍神經病、共濟失調、視網膜色素變性為主要表現(xiàn)。我們現(xiàn)報道1例NARP患者，對其臨床特點、影像學表現(xiàn)、電生理特點、骨骼肌病理及ATP6基因進行分析，供臨床參考。

臨床資料

患者男性，38歲，因“頭暈16年，走路不穩(wěn)伴視物模糊12年，發(fā)作性意識喪失伴肢體抽搐8年，反應遲鈍、全身無力3年”于2014年9月收入我科。2007年，患者曾因“腦外傷”昏迷數日，于外院進行治療，曾被診斷為“脊髓小腦變性、齒狀核-路易體-蒼白球-紅核變性”等疾病，行相關基因檢測均未發(fā)現(xiàn)致病突變。否認其他既往病史，26歲結婚，育有1子，身體健康。父親體健，母親身材矮小，視力及聽力均下降；2位姐姐及1位哥哥均體健。入院體檢：體重51kg，身高160cm，一般狀況可，體檢欠配合。弓形足，內科系統(tǒng)體檢無異常；意識清楚，反應遲鈍，記憶力及計算力減退；雙側視敏度下降，左側0.5，右側0.3(國際標準視力表)，視盤邊界清，色暗黃，視網膜可見骨細胞樣色素沉著，雙耳聽力下降，構音障礙；四肢肌張力略低，肌力IV級，腱反射減低；四肢振動覺略有減退，痛覺及關節(jié)位置覺尚可；自主運動緩慢，雙側指鼻試驗欠穩(wěn)準，雙側跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，閉目難立征陽性，共濟失調步態(tài)；雙側巴賓斯基征、雙側夏多克征陰性；腦膜刺激征陰性。一般實驗室檢查：同型半胱氨酸16.3μmol/L，抗甲狀腺球蛋白抗體205U/ml，抗甲狀腺過氧化物酶抗體59.67U/ml，甲狀腺球蛋白0.05ng/ml，甘油三酯1.9mmol/L，銅藍蛋白672U/L，余血液檢查未見異常。腦脊液檢查：腦脊液蛋白0.50g/L，余未見異常。血乳酸檢測：患者行乳酸-丙酮酸最小量運動試驗，多項比值異常，具體結果詳見表1。影像學檢查：患者自2006-2014年多次行頭顱CT及MRI檢查，其中本次入院行頭顱CT及MRI示小腦及腦干萎縮，雙側基底節(jié)及皮質下多發(fā)缺血變性灶及軟化灶(圖1)。眼底照相示：視盤邊界清，色暗黃，血管走行僵直呈一致性狹窄；眼底色澤污穢，可見骨細胞樣色素沉著(圖2)，提示視網膜色素變性。

神經電生理檢查示：雙側脛神經晦展肌記錄運動波幅明顯下降，傳導速度輕度下降，雙正中神經、右尺神經、雙腓總神經運動傳導正常；雙正中神經、右尺神經感覺傳導波幅明顯下降，傳導速度正常，左尺神經、雙腓淺神經、雙腓腸神經感覺傳導未引出肯定波形；針極肌電示左背側第一骨間肌靜息狀態(tài)下可見中等量正銳波，余所檢肌肉未見異常自發(fā)電位，雙背側第一骨間肌、右脛前肌、左側胸鎖乳突肌小力收縮運動單位電位波幅升高，時限增寬，大力募集減少，左三角肌小力收縮運動單位電位波幅升高，時限正常范圍，可疑早募集。最終結論為：神經傳導示周圍神經病變，感覺神經受累重于運動神經，軸索變性；針極肌電圖示雙背側第一骨間肌、右脛前肌及左胸鎖乳突肌呈神經源性損害，左三角肌可疑肌源性損害。

左肱二頭肌病理結果：HE染色可見肌纖維大小略不等，偶見長條及小角形纖維，改良Gomori三色染色未見不整紅邊纖維(ragged red fiber，RRF)，偶見肌纖維肌膜下輕度紅染，琥珀酸脫氫酶(SDH)染色偶見SDH反應輕度增強血管，余染色未見特異性改變(圖3)。

線粒體基因測序分析結果：提取患者骨骼肌DNA，行線粒體DNA全長測序，發(fā)現(xiàn)1個致病性突變位點，即mtDNA9185T>C，突變負荷約為80％(圖4)。

討論

NARP綜合征是由線粒體基因突變導致的一種母系遺傳的線粒體腦肌病，1990年由Holt等首先報道，其臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為以下3個方面：①周圍神經病或神經源性肌無力：主要表現(xiàn)為以感覺神經受累為主的周圍神經病及近端肌無力伴病態(tài)疲勞；②共濟失調：可能為首發(fā)癥狀，兒童期即可出現(xiàn)，表現(xiàn)為小腦性共濟失調，頭顱MRI可見小腦腦干萎縮；③視網膜色素變性：可為唯一的臨床癥狀，最初表現(xiàn)為夜盲，隨著疾病的進展出現(xiàn)視野缺損，最終可導致視力喪失，眼底檢查可發(fā)現(xiàn)視網膜存在骨細胞樣色素沉著。除上述典型表現(xiàn)外，患者還可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、智力下降、神經性耳聾、心臟傳導阻滯等線粒體腦肌病表現(xiàn)。多數患者疾病進展緩慢，可在多年內保持穩(wěn)定，感染可使患者病情突然惡化。NARP患者的骨骼肌病理表現(xiàn)輕微，可表現(xiàn)為正常、輕度肌源或神經源性損害，部分患者可出現(xiàn)肌纖維內脂滴輕度增多，很少出現(xiàn)線粒體腦肌病中常見的RRF。本例患者以共濟失調、視力障礙起病，逐漸出現(xiàn)認知功能下降、癲癇發(fā)作、四肢無力，眼底檢查提示視網膜色素變性，符合NARP的臨床特點。

NARP主要由編碼ATP酶FD結構域第6亞基的ATP6基因發(fā)生突變導致線粒體ATP生成障礙而致病。目前最常見且研究最多的點突變?yōu)門8993G，對于該位點而言，不同的突變負荷可導致不同的臨床表現(xiàn)，當突變負荷小于70％時，患者可不出現(xiàn)臨床癥狀，當突變負荷在70％-90％之間時可表現(xiàn)為NARP，而大于90％時可表現(xiàn)為亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh病)。由于線粒體突變負荷具有組織異質性的特點，NARP與Leigh病疊加綜合征亦有報道，因此NARP與Leigh病可能同屬ATP6基因突變相關疾病譜，兩者并無絕對的界限。與T8993G突變不同的是，T9185C突變相關的臨床表現(xiàn)有較大的異質性且與突變負荷無明顯相關性，其中多數患者符合Leigh病的臨床特點，而部分患者的受累較局限，表現(xiàn)為脊髓小腦共濟失調、腓骨肌萎縮癥2型、周期性癱瘓及下運動神經元綜合征，該突變導致典型NARP的病例尚未見報道。本例患者的骨骼肌突變負荷相對較低，肌病癥狀較輕，但中樞和周圍神經以及視網膜損害較重，推測上述神經組織可能存在較高的突變負荷。

總之，本例NARP患者的臨床表現(xiàn)較為典型，mtDNA T9185C突變導致經典NARP首次在我國被詳細報道，結合國外相關文獻，其表型變異性的原因值得進一步深入研究。