先天淋巴細胞（ILCs，Innate lymphoid cell ）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一個免疫細胞家族，它們廣泛分布于人和動物體內，尤其集中在粘膜表面。根據(jù)其效應功能及關鍵轉錄因子的表達，ILCs可被分為五個亞群，即自然殺傷（NK）細胞、ILC1、ILC2、ILC3和淋巴組織誘導（Lti，lymphoid tissue inducer）細胞【1】?；诒硇秃凸δ苌系南嗨菩裕琁LCs被視為T細胞在固有免疫中的對等效應細胞，可直接被應激信號、代謝產物或神經肽等多種因子激活并迅速作出反應，釋放輔助性T細胞或殺傷性T細胞相關的效應分子，參與調控1 型、2 型和3 型（Th17 細胞）免疫反應，在炎癥反應、抵御病原微生物感染、促進粘膜上皮修復和維持粘膜屏障的穩(wěn)態(tài)平衡等多個方面起到重要作用。

所有的ILC都經由胎肝或骨髓淋巴祖細胞（CLP）逐步定向分化為ILC各亞群細胞譜系，因此推測ILC與適應性淋巴細胞的發(fā)育過程相似，即在CLP下游也存在多個分化能力不同的先天淋巴祖細胞（ILCP）階段【2】。

近年來已有多個研究報道了至少三個不同的ILC祖細胞階段：存在于CD135-α4β7+細胞群中的共同先天淋巴祖細胞（Common Innate Lymphoid Cell Progenitors, CILCP）；利用ID2-GFP小鼠鑒定的共同輔助樣先天淋巴祖細胞（Common ‘Helper-like’ Innate Lymphoid Progenitor, CHILP）和利用PLZF-GFP小鼠鑒定的先天淋巴祖細胞（Innate Lymphoid Cell Progenitors, ILCP）。然而根據(jù)不同研究體系提出的ILC發(fā)育模型和過去已有的研究結果仍然存在矛盾和未解的疑問，如ILC關鍵轉錄因子ID2的表達是否標記了共同先天淋巴祖細胞？NK細胞與其它ILC亞群在系統(tǒng)發(fā)育上的親緣關系究竟如何？

2019年3月26日，復旦大學基礎醫(yī)學院免疫學系徐薇研究員等（徐薇博士為本文第一作者兼共同通訊作者，該工作是徐薇博士與其導師James P. Di Santo主要在法國巴斯德所合作完成）在Immunity上發(fā)表題為An Id2RFP-Reporter Mouse Redefines Innate-Lymphoid-Cell-Precursor Potentials 的研究論文，對上述問題作了解答。該工作利用報告基因動物模型重新界定并研究了成體骨髓中的ILCP，揭示了ILC各個亞群細胞譜系定向的先后順序以及標志不同分化階段的重要轉錄因子，對現(xiàn)有的ILC發(fā)育模型提出了修正。

研究者通過構建全新的檢測度更為靈敏的ID2-RFP報告基因小鼠，結合體外單細胞分化培養(yǎng)以及體內回補實驗等手段，研究人員證實了轉錄調控因子ID2在最早定向的前NK細胞（preNKP） 中已有表達，而ID2報告基因標記的祖細胞群可分化成包括NK細胞在內的所有ILC亞群。該發(fā)現(xiàn)不僅解答了NK與ILC是否共有祖細胞群的疑問，而且明確了轉錄調控因子ID2的表達與ILC/NK祖細胞形成的重要相關性。

研究人員進一步對ID2+ILCP進行單細胞轉錄組分析，發(fā)現(xiàn)該祖細胞群具有異質性，包含了Zbtb16和Bcl11b基因表達水平不同的亞群。這兩個基因編碼的轉錄因子PLZF和BCL11B在ILC分化發(fā)育中也具有重要作用。于是研究人員將ID2-RFP與另兩個報告基因PLZF-GFP 和BCL11B-tdTOMATO 串聯(lián)建立了多色報告基因小鼠模型，深入研究這些轉錄因子的表達與ILC 亞群定向次序之間的關聯(lián)。通過體外單細胞分化和體內實驗，研究人員證實轉錄因子PLZF的表達標志了CCR6+ILC3亞群而并非NK細胞分化潛能的喪失；而BCL11B獨立于PLZF的表達標志了ILC2亞群的定向。

綜上所述，該研究運用多色報告基因動物模型重新確定了CLP下游最早的ILCP，并闡明了多個ILC發(fā)育關鍵轉錄調控因子在ILC不同發(fā)育階段的作用，挑戰(zhàn)了現(xiàn)有的小鼠ILC發(fā)育模型，即輔助型（ILC1，2，3）相對殺傷型（NK）為最早的發(fā)育分枝點模型，為該領域提供了一個重要的基本概念進展。

原文鏈接：

https:///10.1016/j.immuni.2019.02.022

制版人：半夏

1. E. Vivier, D. Artis, M. Colonna, A. Diefenbach, J. P. Di Santo, G. Eberl, S. Koyasu, R. M. Locksley, A. N. J. McKenzie, R. E. Mebius, F. Powrie, and H. Spits, “Innate Lymphoid Cells: 10 Years On,” Cell, vol. 174, no. 5, pp. 1054–1066, Aug. 2018.

2. E. C. Zook and B. L. Kee, “Development of innate lymphoid cells.,” Nat. Immunol., vol. 17, no. 7, pp. 775–782, 2016.