ω-3脂肪酸，即大家常說的魚油，到底有沒有心血管保護作用，心血管病人或普通人要不要常規(guī)補充魚油，一直是個非常有爭議的話題。這一爭議終于隨著2018年大型隨機對照REDUCE-IT研究結(jié)果的公布告一段落。這項在2018年美國心臟協(xié)會（AHA）年會上報告的結(jié)果顯示，甘油三酯水平升高的心血管疾?。–VD）或糖尿病人群在他汀治療的基礎(chǔ)上服用大劑量ω-3脂肪酸，可以明顯減少首發(fā)心血管事件，降幅達25%。近日，REDUCE-IT研究更多分析在美國心臟病學(xué)會（ACC）2019年會發(fā)布。最新分析得出了更加明確、更有意義的結(jié)論，ω-3脂肪酸能更大程度地減少再發(fā)事件，減少再發(fā)事件的幅度最高達48%，可以說是'奇效'。

一. REDUCE-IT：大劑量ω-3脂肪酸獲益大

REDUCE-IT研究共納入11個國家473個中心的8179例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡≥45歲的CVD患者（二級預(yù)防人群），或年齡≥50歲、患有糖尿病且合并至少一個其他危險因素的患者（一級預(yù)防人群），空腹甘油三酯水平≥135 mg/dl但≤500 mg/dl，LDL-C＞40 mg/dl但≤100 mg/dl。受試者隨機進入ω-3脂肪酸4 g/d的試驗組（4089例）、或安慰劑對照組（4090例），分組前接受他汀穩(wěn)定治療4周以上，中位隨訪4.9年（圖1）。

圖1. REDUCE-IT研究設(shè)計

主要終點事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脈血運重建、因不穩(wěn)定心絞痛入院，次要終點事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。

1. 首發(fā)事件

經(jīng)過近5年隨訪發(fā)現(xiàn)，在服用他汀的基礎(chǔ)上，給予ω-3脂肪酸4 g/d可較安慰劑組顯著減少25%的首發(fā)主要終點事件（HR 0.75，95%CI 0.68~0.83）（圖2），其中心血管死亡風(fēng)險降低20%，心肌梗死風(fēng)險降低31%，卒中風(fēng)險降低28%；同時降低26%的次要終點事件（HR 0.74，95%CI 0.65~0.83）。

圖2. 比較兩組首發(fā)主要終點事件

2. 再發(fā)事件

ω-3脂肪酸組能夠明顯減少首發(fā)主要事件，包括心血管死亡，這是REDUCE-IT研究得出的重要結(jié)論。然而，那些從首次心血管事件中幸存下來的患者，他們以后再發(fā)缺血事件的風(fēng)險更高，屬于更高危的人群。對這部分人群，之前的研究關(guān)注不多。REDUCE-IT研究設(shè)計的突出特點在于，它不僅觀察了首發(fā)事件，也觀察了再發(fā)事件。近5年隨訪過程中，首發(fā)、再發(fā)事件的分布情況如圖3所示。

圖3. 首發(fā)和再發(fā)事件的分布比例

本次最新分析發(fā)現(xiàn)，對于總體（首發(fā)和再發(fā)）事件，ω-3脂肪酸組較對照組使主要終點的相對風(fēng)險降低30%（RR=0.70，95%CI 0.62~0.78）（圖4），降幅大于首發(fā)事件終點。

圖4. 比較兩組總體事件

單獨分析首發(fā)事件、第2次事件、第3次事件，得出一致的結(jié)果（圖5）。與對照組相比，ω-3脂肪酸不僅減少首發(fā)主要心血管事件25%，還能減少第2次事件32%，減少第3次事件31%，減少第4次及以后事件的幅度高達48%。

圖5. 比較兩組首發(fā)及再發(fā)事件

此外，根據(jù)基線甘油三酯水平將受試者分為三組，分別計算總體的主要終點事件。分析表明，在不同的甘油三酯水平下，ω-3脂肪酸組均顯示出相對于對照組的明顯獲益（圖6）。

圖6. 根據(jù)基線甘油三酯水平分組的主要終點

3. 安全性結(jié)果

至于ω-3脂肪酸的安全性，2018年報告過，近5年隨訪中房顫（3.1% vs. 2.1%，P=0.004）、嚴重出血事件（2.7% vs. 2.1%，P=0.06）在ω-3脂肪酸組中稍多。不過，相對于缺血事件的顯著獲益，安全性風(fēng)險非常低。

4. 結(jié)論

與既往研究常用的1 g/d劑量不同，REDUCE-IT研究中使用的是4 g/d的大劑量純化乙基酯ω-3脂肪酸。對REDUCE-IT研究中首發(fā)、再發(fā)、總體心血管事件的分析表明，在基線甘油三酯水平升高、已接受他汀治療的CVD或糖尿病高危人群中，患者的缺血事件負荷仍然較重，加用大劑量ω-3脂肪酸可以降低這種殘余風(fēng)險，帶來更多獲益。

二. STRENGTH：大劑量ω-3脂肪酸研究進行中

REDUCE-IT研究得出了非常積極的成果，這極大地鼓舞了人們對ω-3脂肪酸用于CVD高危人群的研究熱情和期待。目前正在研究中的同類試驗還有STRENGTH。這同樣是一項評價服用大劑量ω-3脂肪酸的隨機雙盲、安慰劑對照試驗，觀察在他汀的基礎(chǔ)上服用4 g/d的Epanova是否能使患者進一步獲益。

Epanova是阿斯利康處于研發(fā)中的一種新型藥物，是一種ω-3游離脂肪酸的混合物，含有EPA/DHA。既往研究顯示，它降低甘油三酯的幅度達31%，同時改善其他主要血脂參數(shù)。STRENGTH受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：甘油三酯水平≥180 mg/dl但<500 mg/dl，HDL-C< 42 mg/dl（男性）或< 47 mg/dl（女性）；已患動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）、糖尿病合并一個其他危險因素，或者屬于一級預(yù)防高危人群；接受他汀治療4周以上，LDL-C<100 mg/dL，或者在最大可耐受他汀治療的基礎(chǔ)上LDL-C ≥100 mg/dL。

研究計劃納入13086例患者，隨機分入Epanova或安慰劑對照組（圖7）。主要終點為心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠脈血運重建或因不穩(wěn)定心絞痛入院。其中中國入組了大約700例患者，預(yù)計2020年公布結(jié)果。

圖7. STRENGTH研究設(shè)計

三. 大劑量ω-3脂肪酸未來可期

除REDUCE-IT研究外，2007年JELIS研究同樣得出了大劑量EPA心血管獲益的證據(jù)。鑒于同類型、相似設(shè)計的這些研究取得了非常好的結(jié)果，對心血管再發(fā)事件的降幅最高達到48%，這提示，ω-3脂肪酸對再發(fā)事件的預(yù)防效果更優(yōu)于對首發(fā)事件的預(yù)防。隨著服用人群心血管風(fēng)險的不斷增高，ω-3脂肪酸的獲益也越大，不僅證實了它對ASCVD一級預(yù)防、二級預(yù)防的作用，而且為ASCVD的三級預(yù)防提供了更多證據(jù)。

之前的一些研究沒有取得陽性結(jié)果，如2018年公布的VITAL研究，該研究使用的是小劑量EPA/DHA。綜合分析這些ω-3脂肪酸的證據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)，這些研究納入的患者相當(dāng)混雜，所用劑量也差異很大，得出不一致的結(jié)論也在意料之中。不過，隨著多種高純度魚油制劑的開發(fā)，如大劑量ω-3游離脂肪酸、純化乙基酯EPA等，多項應(yīng)用大劑量ω-3脂肪酸的大型臨床研究正在進行中，如STRENGTH研究。這些研究囊括了CVD一級預(yù)防和二級預(yù)防的大量人群，結(jié)果非常令人期待。相信這些結(jié)果將更新我們對大劑量高純度ω-3脂肪酸的認知，大大增強我們對大劑量ω-3脂肪酸預(yù)防心血管事件的信心！