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癌癥免疫療法作為人類治愈癌癥的希望之一，于2018年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，其原理是通過移除障礙，使人體自身的免疫系統(tǒng)得以發(fā)揮功能，清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，例如，目前研究顯示有40%的黑色素瘤患者對(duì)免疫療法有反應(yīng)，通過免疫療法能使他們的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，進(jìn)而控制病情。 2019年2月6日，《Nature》以題為“Anti-tumor immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”，刊登了一項(xiàng)來自芝加哥大學(xué)、清華大學(xué)和中科院的合作成果，在癌癥免疫療法領(lǐng)域，研究團(tuán)隊(duì)通過開辟平行路徑在實(shí)驗(yàn)小白鼠身上取得了大幅進(jìn)展，將小鼠的癌癥控制率從40%左右，提高到近100%。該論文首次報(bào)道了樹突狀細(xì)胞通過RNA m6A甲基化修飾調(diào)控溶酶體蛋白酶的翻譯效率，并進(jìn)而影響腫瘤抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的新型機(jī)制，為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供新的聯(lián)合治療策略、潛在靶點(diǎn)和理論支持。 這項(xiàng)研究主要依賴于操縱樹突細(xì)胞，使它作為信使，連接先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。但2015年，何川教授，時(shí)任芝加哥大學(xué)化學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)John T. Wilson杰出服務(wù)教授，以及芝加哥大學(xué)生物物理動(dòng)力學(xué)研究所，發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種蛋白質(zhì)，叫做YTHDF1，這種蛋白質(zhì)會(huì)影響樹突細(xì)胞的抗原加工。YTHDF1會(huì)控制破壞潛在腫瘤抗原的蛋白酶水平，最終限制它們對(duì)T細(xì)胞的呈現(xiàn)。 這個(gè)限制是免疫療法中一大障礙。新發(fā)表的這項(xiàng)成果正是基于此問題，在消除了YTHDF1蛋白質(zhì)之后，樹突狀細(xì)胞增加了吞噬肽、將其降解并呈遞給T細(xì)胞的能力。這為對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不佳的患者開辟了一種新的，可能有效的治療癌癥的方法。 相關(guān)研究人員表示：“越來越多的證據(jù)表明腫瘤新抗原在產(chǎn)生自發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)和預(yù)測(cè)臨床對(duì)免疫療法的反應(yīng)中具有重要作用。盡管患者中存在大量新抗原，但由于未能獲得足夠和持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，完全消除腫瘤是罕見的。我們發(fā)現(xiàn)持久的新抗原特異性免疫受YTHDF1蛋白調(diào)節(jié)。與野生型小鼠相反，YTHDF1缺陷小鼠顯示抗原特異性CD8 + T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)升高。在YTHDF1 缺失的小鼠中，PD-L1檢查點(diǎn)阻斷的治療功效得到增強(qiáng)，暗示YTHDF1是抗癌免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。通過將YTHDF1敲除，與針對(duì)PD-L1的檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合，我們?cè)谛∈竽Ｐ椭械玫搅藥缀跬耆哪[瘤控制，不是40%的反應(yīng)，而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠對(duì)PD-L1抑制劑有反應(yīng)。” 與芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授、腸胃科專家Marc Bissonnette一起，何川的團(tuán)隊(duì)用直腸癌患者的活檢組織做了進(jìn)一步的檢測(cè)。在以往的研究中，直腸癌患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)率遠(yuǎn)低于黑色素瘤患者。他們發(fā)現(xiàn)，如果患者組織中YTHDF1蛋白水平較高，T細(xì)胞的滲透率就低；反之，如果患者的YTHDF1蛋白較少，T細(xì)胞的滲透則大大加強(qiáng)。何川認(rèn)為“這證明人體在YTHDF1蛋白的表現(xiàn)上跟小鼠有很高的相似度”。 團(tuán)隊(duì)目前還沒有發(fā)現(xiàn)敲掉YTHDF1蛋白在小鼠身上有可測(cè)量的毒性，基于此，何川判斷相應(yīng)的治療方法對(duì)受體應(yīng)該比較溫和友善。團(tuán)隊(duì)希望早期的人體測(cè)試能夠在一年之內(nèi)展開。 “癌癥治療中的一個(gè)重要問題是'怎樣才能獲得更好的抗原呈遞?'”，共同作者Ralph Weichselbaum博士強(qiáng)調(diào)。他是芝加哥大學(xué)Daniel K. Ludwig杰出服務(wù)教授兼放射腫瘤學(xué)主席?！斑@項(xiàng)研究打開了很多門，”他說?！八鼮槊庖呦到y(tǒng)提供了一整套新的目標(biāo)，從新的抗原集到潛在的抗癌疫苗。這是一種跨部門、跨學(xué)科的合作，可能導(dǎo)致意外的發(fā)現(xiàn)?！?/p> 參考文獻(xiàn) http://www./qiye/20190216_7075.html http://www./html/26793074.html http://www./sub/showarticle.asp?newsid=75746 點(diǎn)擊https://www./articles/s41586-019-0916-x可查看論文原文 |
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