今天是第十二屆國際罕見病日，今年的主題仍然延續(xù)了去年的口號“show your rare, show you care” '因你珍稀，所以珍惜”。

       借罕見病日的契機，和大家分享一個可治的罕見病 - “先天性肌無力綜合征（congenital myasthenic syndrome，CMS）”，其定義是由于參與神經(jīng)肌肉接頭信號傳導的突觸前、突觸間隙及突觸后相關功能蛋白的遺傳缺陷所致的一類罕見疾病，發(fā)病率1/50萬-1/20萬。至今已發(fā)現(xiàn)逾30種致病基因，可以呈常染色體顯性遺傳，也可以常染色體隱性遺傳。CMS患者多自新生兒期或幼年出現(xiàn)波動性的眼外肌、肢體肌或球肌無力的癥狀，肌電圖重頻電刺激（RNS）低頻遞減、單纖維肌電圖（SFEMG）出現(xiàn)顫抖增寬或阻滯，伴有反V字型上唇、脊柱側彎等先天性肌病樣面容，重癥肌無力相關抗體陰性，可有陽性家族史或膽堿酯酶抑制劑治療有效，但也有18歲以后發(fā)病的成人晚發(fā)型。臨床表現(xiàn)具有高度的異質性，極易誤診和漏診。

     2015年美國梅奧診所神經(jīng)肌肉病研究室的Engel教授在 Lancet Neurology雜志撰寫了“Congenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis,and treatment”一文，對CMS的臨床、病理、電生理、分子病理及相關治療做了詳盡、系統(tǒng)的綜述；2018年Engel教授又在'Curr Neurol Neurosci Rep'雜志發(fā)表了一篇述評，對近年來CMS的研究現(xiàn)狀做了客觀、細致的分析和匯總，并對CMS重新進行了分類，根據(jù)缺陷蛋白的生理解剖位置分為突觸前、突觸后及突觸間隙，與運動終板的發(fā)育與維持相關的蛋白缺陷，是否與蛋白糖基化異常相關，以及原因未明的CMS。有興趣的同學可以搜索原文、仔細研讀。

      2018年10月份，該實驗室的Liewluck教授又在Neurology雜志發(fā)表了一篇關于梅奧診所診斷的34例成人晚發(fā)型CMS的回顧性研究，其中只有30例有明確的分子病理診斷，其他4例尚未找到明確致病基因。其中DOK7突變所致CMS最為常見，共14例；34例患者中誤診率達94%，最長的延誤診斷時間達30年之久，最常見的錯誤診斷是抗體陰性的重癥肌無力和肌肉病，從而使患者接受不必要的免疫治療、胸腺切除和肌肉活檢。作者認為目前CMS的診斷與治療還有很長的路要走，應該提高神經(jīng)科醫(yī)師對該可治療性罕見病的認識，減少誤診和漏診。                  

       CMS的治療要根據(jù)其分型及基因突變的類型而定，這里借文卿同學整理的CMS幻燈簡單做一下總結（見下圖），嗅吡斯的明可用于原發(fā)性乙酰膽堿受體缺陷、快通道綜合征及糖基化缺陷，但禁用于慢通道綜合征、COLQ、DOK7及LRP4相關CMS；而沙丁胺醇及麻黃堿對DOK7及COLQ有效；慢通道綜合征則需要用氟西汀和奎尼丁治療。

    我們實驗室至今診斷CMS患者已有10余例，其中4例GMPPB基因突變所致CMS已發(fā)表于2018年第7期中華神經(jīng)科雜志（戴廷軍, 趙冰, 溫冰, 張冬, 趙翠萍, 趙玉英, 李偉, 焉傳祝. 鳥苷二磷酸甘露糖焦磷酸化酶 β亞基（GMPPB）基因突變致肢帶型肌營養(yǎng)不良合并先天性肌無力綜合征. 中華神經(jīng)科雜志，2018, 51(6)：412-418.) 下面講幾個CMS病人的故事來給大家加深一下印象，竊以為這種學習方法比較容易過目不忘。

       病例1是一個11歲男孩，10年前因“自幼眼瞼下垂，眼球固定”來診，無明顯晨輕暮重現(xiàn)象，查體雙瞼下垂，遮蓋角膜3-9點位置，眼球半固定，輻輳反射不能完成，高顎弓，脊柱側彎，胸廓后凸畸形，雙手大魚際肌和骨間肌萎縮，四肢和頸伸肌無力4 級，雙側腱反射（ ），病理征未引出，感覺共濟無異常。家屬起初否認類似家族史，于是稚嫩的我首先考慮以“CPEO”為代表的線粒體病不能除外，竟沒有首先想到CMS的可能，行肌活檢肌肉病理提示輕度神經(jīng)源性損害，未發(fā)現(xiàn)RRF和COX缺失。再后來患者父母神秘的找到我，告訴我其實患者之前有兩個哥哥一個姐姐分別于1歲左右和生后1月齡莫名死亡，生的時候都好好的，去世前一晚也沒發(fā)現(xiàn)有什么大的異常，由此想到CMS的可能，三個孩子極有可能死于呼吸肌無力。肌電圖重頻電刺激低頻高頻均遞減，眼輪匝肌可見R-CMAP，新斯的明試驗（ ），于是給予補充嗅吡斯的明，但癥狀反而加重，后基因證實為“COLQ”突變所致CMS，給予沙丁胺醇效果好。試想如果患者夭折的三個哥姐如果能早期診斷，現(xiàn)在應該還健在。這是我從醫(yī)生涯中第一次診斷CMS這個病。

     病例2是我們早年診斷的一例肢帶型肌營養(yǎng)不良患者，病理非常典型，當年的基因檢測還不像現(xiàn)今一樣盛行，于是患者回家只能消極等待，結果患者偶然的機會到當?shù)乜h醫(yī)院和當?shù)氐囊幻窠?jīng)內(nèi)科大夫聊起來說自己的肢帶肌無力有波動性，那位“神醫(yī)”就建議他吃點嗅吡斯的明試一下，結果竟有神效，無力癥狀明顯改善，病人于是跑到焉教授門診訴說神奇的經(jīng)歷，病人難道是LGMD overlap CMS，一查文獻果然如此，最后基因證實為GMPPB基因突變所致LGMD合并CMS，以后又相繼診斷3例。心中充滿對那位不知名的縣醫(yī)院大夫的莫名的崇拜。這個病例提示我們無論肢帶肌無力多么久遠，都要做一個肌電圖RNS排除CMS可能。

      病例3是一個樂觀開朗的小伙子，印象尤其深刻，自幼肢帶肌力弱、易疲勞，幼時考慮骶管囊腫所致并在北京某醫(yī)院做骶管囊腫手術，術后雙下肢無力無改善，后又查出糖尿病。2015年患肺炎后出現(xiàn)呼吸衰竭，但炎癥控制后脫機困難，后使用BiPap無創(chuàng)呼吸機，但肢體力弱也較前明顯加重，雙手不能抬舉過肩，蹲起不能，當?shù)蒯t(yī)院也確實做了RNS確實無陽性發(fā)現(xiàn)，患者又至北京懷疑Pompe病，建議轉至我院做肌活檢，肌活檢并無陽性發(fā)現(xiàn)，GAA酶活性正常。于是我們在實驗室每月的集體回顧性閱片時將這個病例提交討論，焉教授分析“自幼的肢帶肌無力、有波動性，呼吸肌受累較重，肌肉病理陰性務必要想到先天性肌無力綜合征，應該把病人叫回做重頻”，小伙子非常配合，一個電話就很快從淄博趕過來，在肌電圖室，和張冬眼看著RNS那遞減的美麗的波形，都真心為小伙子高興。隨后做新斯的明試驗，小伙子竟高高舉起了雙臂，旁邊小伙子的媽媽激動的歡呼，給他開了嗅吡斯的明回家去吃，期待有好的結果，結果服用過程中癥狀不斷加重，還來住過一次院，查了重癥肌無力抗體陰性，當時是做輪椅來的，胳膊只能稍微動一下，平躺時幾乎不能脫離BiPap，在此期間小伙子可愛的女兒出生，很遺憾這種時候未能讓小伙子陪在他的愛妻身邊，出院后停用嗅吡斯的明后好轉，可以自己騎摩托、開車到處跑。再后來基因檢測結果出來是DOK7基因復合雜合突變，給予沙丁胺醇口服效果明顯，再后來小伙子說沙丁胺醇升高血糖還有其他一些副作用自己又停了藥，但仍能生活自理。后來小伙子告訴我，當他得知不是龐貝病的時候就已經(jīng)如釋重負了，已別無他求。

    病例4是一個48歲女性，雙上肢遠端伸肌無力20年，有晨輕暮重，冬天尤為嚴重。4年前出現(xiàn)胸悶咳嗽，不能平臥，手指不能伸直。曾按重癥肌無力給予丙球及激素治療，均無效。新斯的明試驗略好轉，但服用嗅吡斯的明會加重。門診張冬老師完善肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)重頻遞減及R-CMAP，考慮慢通道綜合征，最后基因證實為編碼乙酰膽堿受體亞基的CHRNE基因突變所致CMS，屬慢通道綜合征，該突變系常染色體顯性遺傳，家系驗證為denovo突變，而且萬幸的是患者孩子沒有攜帶該致病位點。后來，給予氟西汀20mg qd有效，夜間可平臥，手指可伸直。

      啰里啰唆說了這么多，只是覺得在世界罕見病日這個特殊的日子里自己應該做點什么，于是找了一個可以花費少便可治的罕見病和大家一起學習，讓大家認識到CMS的存在，疾病從不認識到認識需要一個積累的過程，或許你的一點點留意，就可以讓病人少走彎路，少花冤枉錢，早日得到及時正確的診治。有不對之處請大家指正。