文丨Sharon

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

01

提高肺癌免疫治療療效，周彩存教授團隊取得新突破

近日，Cancer Immunology Research雜志^[1]發(fā)表了上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團隊的最新研究成果。研究顯示，通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抗血管生成治療（如低劑量阿帕替尼）能夠增強PD-1/PD –L1抑制劑對肺癌的治療效果。該聯(lián)合療法可能是擴大免疫治療獲益人群范圍的有效策略。

已經(jīng)有越來越多的試驗證明PD-1/PD –L1抑制劑單藥治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的生存獲益。然而遺憾的是，雖然PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷等預(yù)測生物標(biāo)志物可以提高部分經(jīng)選擇患者人群對免疫治療的應(yīng)答率，但仍只有20%的NSCLC患者能從PD-1/PD –L1抑制劑單藥治療中獲益。

因此，為了使更多人群能夠獲益于免疫治療，在肺癌領(lǐng)域迫切需要研發(fā)創(chuàng)新性療法，比如免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療。

由于適當(dāng)劑量的抗血管生成藥物能夠調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境（可導(dǎo)致抗PD-1/PD-L1治療耐藥），研究人員假設(shè)抗血管生成藥與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療能夠增強治療效果。

在本研究中，研究人員首先使用同源肺癌小鼠模型，分析了不同劑量阿帕替尼（血管內(nèi)皮生長因子受體2酪氨酸激酶抑制劑，VEGFR2-TKI）及其與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用時，對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量阿帕替尼能夠緩解組織缺氧、增加CD8⁺T細胞浸潤，重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使之更有利于免疫療法，減緩了腫瘤生長。

而中等劑量和阿帕替尼雖然抑制腫瘤生長的作用更強，但會使腫瘤微環(huán)境更不利于免疫治療，組織缺氧也更嚴(yán)重。

圖1：低劑量阿帕替尼改善腫瘤微環(huán)境以利于免疫治療并增強PD-1/PD –L1阻斷抗腫瘤效果的原理概述

此外，在體內(nèi)實驗中，研究人員進一步證實低劑量阿帕替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可增強抗腫瘤效果。

基于動物實驗的臨床前數(shù)據(jù)，研究者還進行了一項IB期試驗，在預(yù)處理晚期NSCLC患者中研究SHR-1210（200mg/q2w；一種國產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體）聯(lián)合低劑量阿帕替尼（250mg/d）的療效與毒性。

在入選的9名患者中，有6名為PD-L1陰性，1名為陽性，2名PD-L1表達狀態(tài)無法評估。最短隨訪時間為26.7周。

結(jié)果顯示，在觀察期間，5名患者部分緩解，3名患者病情穩(wěn)定。客觀緩解率和疾病控制率分別為55.6%和88.9%。

所有研究患者都發(fā)生了至少一例治療相關(guān)不良事件，但大部分不良事件為輕、中度，沒有患者因不良事件停藥。在研究數(shù)據(jù)鎖定時，4名患者仍在接受治療，2名患者死亡，其中一名死于疾病進展，另一名原因不明。

圖2：阿帕替尼聯(lián)合SHR-1210治療NSCLC的療效與安全性

02

吳一龍教授團隊：首次頭對頭比較nab-PC與GC方案一線治療肺鱗癌

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授等在European Journal of Cancer雜志^[2]發(fā)表的C-TONG1002研究結(jié)果表明，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑（nab-PC）與吉西他濱聯(lián)合卡鉑（GC）一線治療晚期肺鱗癌的客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）相當(dāng)，但前者在改善生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢。

nab-PC和GC都是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但迄今尚無頭對頭研究比較兩者在晚期肺鱗癌患者中的療效與安全性。

C-TONG1002是一項多中心、隨機、II期試驗，共納入127名未經(jīng)治的晚期肺鱗癌患者，隨機分為nab-PC組（n=62）和GC組（n=65）。主要終點為ORR、PFS和OS，也分析了治療相關(guān)不良事件和生活質(zhì)量。中位隨訪時間為14.5個月。

結(jié)果顯示，nab-PC組的ORR（42% vs 27%）和疾病控制率（70% vs 56%）在數(shù)值上高于GC組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（42% vs 27%，P>0.05）;

兩組PFS（6.7個月 vs 5.8個月，HR 0.75，P=0.143）和OS（11.6個月 vs 14.4個月，HR 0.92，P=0.846）均無顯著差異。

圖3：兩組PFS和OS Kaplan-Meier曲線

安全性方面，nab-PC組和GC組最常見的血液學(xué)≥3級治療相關(guān)不良事件為：中性粒細胞減少(70% vs 42%)、白細胞減少(42% vs 17%)、血小板減少(35% vs 44%)和貧血(22% vs 27%)；

最常見的非血液學(xué)≥3級治療相關(guān)不良事件 (均<5%)為：低鈉血癥、咯血、低白蛋白血癥、腦梗死、低鉀血癥、肝損傷、淋巴細胞減少、蛋白尿、惡心、疲勞和厭食癥。兩組分別有10%和2%的患者發(fā)生感覺神經(jīng)病（≤2級）。沒有治療相關(guān)死亡的記錄。

總體上，nab-PC組和GC組減少劑量的患者比例沒有顯著差異（40% vs 53%，P>0.05）。但GC組相比nab-PC組在2個周期后減少劑量的患者更多（27% vs 12%，P<0.05）；

兩組患者減少劑量的原因為：血小板減少（71% vs 94%）、中性粒細胞減少（54% vs 32%）、體重減輕（16.7% vs 0）和發(fā)熱（8% vs 0）。

此外，nab-PC組和GC組分別有57名和62名患者完成生活質(zhì)量調(diào)查問卷。分析顯示，與GC組相比，nab-PC組患者的生活質(zhì)量顯著改善（P<0.05）。

圖4 兩組生活質(zhì)量改善的患者比例

FACT-L：肺癌患者生存質(zhì)量測定量表；LCS：肺癌亞量表；TOI：試驗結(jié)局指數(shù)

03

李曄雄教授團隊：大分割放療是乳房切除術(shù)后更佳選擇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李曄雄教授團隊在Lancet Oncology發(fā)表的一項研究^[3]表明，在高危乳腺癌患者中，乳房切除術(shù)后大分割放療效果不劣于常規(guī)分割放療，且毒性相似。

這是首個在高危乳腺癌患者中直接比較大分割放療與常規(guī)分割放療的大規(guī)模隨機試驗，為此類患者臨床使用切除術(shù)后大分割放療提供了高質(zhì)量證據(jù)。

基于Canadian和START試驗長期隨訪結(jié)果，美國放射腫瘤學(xué)會發(fā)布了乳腺癌患者保乳手術(shù)后全乳大分割放療的共識。然而對于乳房切除術(shù)后患者尚缺乏相關(guān)隨機研究。本研究旨在確定乳房切除術(shù)后3周大分割放療方案是否與5周常規(guī)分割放療方案同樣有效和安全。

該研究在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展，是一項隨機、非劣效性、開放標(biāo)簽的3期試驗，從2018年6月12日至2016年6月16日共納入820名患者。患者年齡為18-75歲，接受乳房切除術(shù)，≥4個腋窩淋巴結(jié)陽性或原發(fā)性腫瘤T3–4。

患者1:1隨機分至常規(guī)分割放療組（50 Gy/25 F，治療時間為5周；n=414）或大分割放療組（43.5Gy/15F，治療時間為3周；n=406），照射范圍為胸壁和淋巴結(jié)。

主要終點為5年局部復(fù)發(fā)率，非劣效性界值為5%（相當(dāng)于HR<1.883）。

由于有患者不符合條件或者在隨機后撤回知情同意，最終常規(guī)分割組和大分割放療組分別有409名和401名患者納入改良的意向治療分析。

結(jié)果顯示，在中位隨訪58.5個月后，大分割放療組和常規(guī)分割放療組分別有31名和29名患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)；兩組5年局部復(fù)發(fā)率分別為8.3%（90%CI 5.8-10.7）和8.1%（90%CI 5.4-10.6）；兩組絕對差異為0.2%（90%CI 3.0-2.6，HR 1.10，非劣效性P<0.0001）。

圖5：兩組累計局部復(fù)發(fā)率的Kaplan-Meier曲線

此外，兩組OS率和無病生存率無顯著差異。大分割放療組和常規(guī)分割放療組的5年OS率分別為84%和86%；5年無病生存率分別為74%和70%。

安全性方面，兩組間急性和晚期毒副反應(yīng)無顯著差異，但大分割放療組3級急性皮膚毒性少于常規(guī)分割放療組(3% vs 8%，P< 0.0001)。

研究者表示，臨床實踐中可推薦不計劃乳房重建且不接受內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)照射的患者接受大分割放療。而且，與傳統(tǒng)分割放療相比，大分割放療更加方便，能夠讓醫(yī)療人員能夠有時間治療更多患者，減輕醫(yī)療系統(tǒng)負擔(dān)。

參考文獻

[1] Sha Zhao, et al., (2019). Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer. Cancer Immunology Research, 10.1158/2326-6066.CIR-17-0640.

[2] Z. Wang, et al. A randomised phase II clinical trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in advanced squamous cell lung carcinoma (C-TONG1002). Eur J Cancer. 2019;109:183-191.

[3] Wang SL, et al. Hypofractionated versus conventional fractionated postmastectomy radiotherapy for patients with high-risk breast cancer: a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan 30. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30813-1.