隨著人類基因組研究的快速發(fā)展,越來越多的醫(yī)學(xué)家和臨床藥學(xué)家認(rèn)識(shí)到 “藥物代謝基因組譜系”是影響藥物的代謝、吸收、排泄的關(guān)鍵因素。

本次是研究精神分裂癥藥物代謝基因與難治性的相關(guān)因素，為臨床治療提供參考。

精神分裂癥是一種重性精神病，而難治性精神分裂癥治療不當(dāng)將導(dǎo)致殘疾。

兩組性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呔稀秶H疾病分類》第10 版（ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合《中國精神障礙防治指南》中有關(guān)難治性精神分裂癥的概念是指按通常方法進(jìn)行治療而不能獲得理想療效的一群患者，包括過去5 年對3 種抗精神病藥物反應(yīng)不佳，充分維持治療或者預(yù)防治療，病情仍復(fù)發(fā)或者惡化的患者。

由上海康黎醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所負(fù)責(zé)提供藥物基因檢測和報(bào)告結(jié)果。

檢測采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）技術(shù)，采用MassArray DNA飛行時(shí)間質(zhì)譜基因分析系統(tǒng)（質(zhì)譜法），該系統(tǒng)主要是利用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS) 進(jìn)行分析，為基因組學(xué)研究提供兼顧靈敏度和特異性服務(wù)的中高通量技術(shù)平臺(tái)。

藥物代謝酶多態(tài)性研究主要集中在細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)，人體內(nèi) 40%～50%的藥物由CYP 代謝，并且CYP 遺傳基因顯示出多態(tài)性。近年來的研究進(jìn)展，對其認(rèn)識(shí)的不斷深入，在醫(yī)療研究中可以預(yù)測藥物的相互作用和對藥物代謝的影響。檢測方法采用棉簽拭子采取口腔黏膜上皮細(xì)胞，主要檢測CYP系CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 的藥物代謝基因型。

對所有入組的400 例患者均進(jìn)行藥物基因檢測，主要檢測CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 的藥物代謝型，快代謝型為陽性，分別比較200 例難治組和200 例非難治組各個(gè)基因快代謝型概率。

200 例難治組患者在入組后均把原先服用的所有藥物在一周內(nèi)逐漸停用，100 例合并藥物治療組患者選用氯氮平聯(lián)合帕羅西汀治療，100 例單一藥物治療組患者選用單一氯氮平治療。帕羅西汀劑量為20～40mg/d，平均25mg/d。

兩治療組氯氮平片劑量均為200～400mg/d，平均300mg/d。氯氮平為常用抗精神病藥，顯效時(shí)間4～6 周，帕羅西汀為5-HT 再攝取抑制劑（SSRI），顯效時(shí)間2～4 周，因此設(shè)計(jì)為4 周后評估療效。

在治療的第0W、4W 使用簡明精神病量表（BPRS）評定療效，BPRS 已廣泛用于國際間的協(xié)作研究，主要用于觀察評定治療精神分裂癥的效果。以BPRS 量表減分率≥80%為臨床痊愈，79%～60%為顯著進(jìn)步，59%～30%為進(jìn)步，≤30%為無效。

本研究中的數(shù)據(jù)采用軟件SPSS20.0 進(jìn)行對應(yīng)方式的數(shù)據(jù)處理，其中計(jì)數(shù)資料采用率的形式表示，并采用χ2 檢驗(yàn)分析， CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 基因快代謝型與精神分裂癥難治性相關(guān)因素以Logistic 回歸分析處理，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表：基因檢測CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 快代謝型概率比較［n（%）］

難治組CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 快代謝型概率顯著高于非難治組。

再將200 例難治性精神分裂癥患者隨機(jī)分為合并藥物治療組和單一藥物治療組各100 例，分別于治療的0W、4W 進(jìn)行藥物基因檢測CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 快代謝型，分別于治療前后的組內(nèi)比較和組間比較基因快代謝型概率。

兩組在治療前后分別作肝功、生化、血象及心電圖檢查，所有入組患者主要是氯氮平的常見不良反應(yīng)，如流涎、便秘、心動(dòng)過速，兩組不良反應(yīng)均未經(jīng)特殊處理癥狀自行消失。單一藥物治療組1 例病情加重脫落，1 例白細(xì)胞明顯減少脫落。

表： CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 酶含量陽性率比較［n（%）］

治療4W 后，合并藥物治療組痊愈5 例，顯著進(jìn)步25 例，進(jìn)步50 例，無效20 例，顯效率30.0%，有效率80.0%。

單一藥物治療組痊愈2 例，顯著進(jìn)步18 例，進(jìn)步45 例，無效35 例（包括其中的2 例脫落），顯效率20.0%，有效率65.0%。

兩組療效比較合并藥物治療組療效有效率、顯效率均顯著高于單一藥物治療組(P 均＜0.05)。

表：精神分裂癥患者難治性的多因素Logistic 回歸分析

氯氮平是目前公認(rèn)的治療難治性精神分裂癥有效藥物，如果單一服用氯氮平仍不能獲得滿意療效時(shí)，應(yīng)合并藥物治療。

參與精神藥物代謝的CYP 系列基因主要有：CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 等。氯氮平經(jīng)過基因酶代謝，而帕羅西汀是這三種基因的P450酶肝酶抑制藥，有抑制這三種基因酶的作用，與氯氮平合并使用可升高其濃度。

值得注意的是，精神分裂癥有出現(xiàn)沖動(dòng)吵鬧情緒不穩(wěn)等精神癥狀，丙戊酸鈉、卡馬西平有情感穩(wěn)定效果。可丙戊酸鈉、卡馬西平是這三種基因酶的P450 酶肝酶誘導(dǎo)劑，與氯氮平合并使用可降低其濃度，病情難以控制而逐漸導(dǎo)致難治性。

精神藥物基因組學(xué)研究和大數(shù)據(jù)分析，能夠?yàn)榫窦膊〉膫€(gè)體化用藥選擇和預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生提供重要依據(jù)，從而提高精神藥物處方的準(zhǔn)確性，減少錯(cuò)誤用藥導(dǎo)致的治療失敗和不良反應(yīng)。

精神分裂癥的病因關(guān)聯(lián)多個(gè)基因，有先天的基因遺傳，也有后天的基因病變，本研究僅僅用藥物基因檢測的方法研究CYP 的3 個(gè)關(guān)聯(lián)基因，并結(jié)合臨床分析研究藥物基因代謝型。

通過本研究，藥物基因檢測難治性精神分裂癥CYP 代謝型，快代謝型比較非難治性有顯著差異。合并肝酶CPY 抑制劑治療4W 后快代謝型概率明顯降低，難治性病情也明顯好轉(zhuǎn)，血藥濃度升高提高療效，而且本研究未發(fā)現(xiàn)明顯增加治療的不良反應(yīng)。經(jīng)過多因素Logistic 回歸分析處理顯示，CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 等基因快代謝型是導(dǎo)致精神分裂癥難治性的相關(guān)因素，建議難治性精神分裂癥治療上抗精神病藥可以合并CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 基因酶的抑制劑以增強(qiáng)療效。

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