干貨 | 靠譜 | 實(shí)用

我仍是一名普通的科技工作者，我信奉一句座右銘，那就是：“開(kāi)拓性的創(chuàng)新工作常與有遠(yuǎn)見(jiàn)和膽略的人伴行，毅力和奉獻(xiàn)精神是科研人員的基本素質(zhì)?！?/p>

——金國(guó)章

1月29日，中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員金國(guó)章因病醫(yī)治無(wú)效，在上海逝世，享年92歲。

金國(guó)章于2001年當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院院士，他系統(tǒng)研究了中藥延胡索的神經(jīng)藥理作用。證實(shí)左旋四氫巴馬?。戳_通定）是延胡索的主要有效成分，是多巴胺（DA）受體阻滯劑；發(fā)現(xiàn)左旋四氫巴馬丁有鎮(zhèn)痛及安定作用并載入國(guó)家藥典。開(kāi)拓了四氫原小檗堿同類(lèi)物（THPBs）作用于DA受體研究領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)左旋千金藤啶堿具有D1激動(dòng)D2阻滯雙重作用，是第一個(gè)雙重作用的安定劑，為抗精神病藥物研究指出了發(fā)展新方向。他堅(jiān)持神經(jīng)遞質(zhì)和DA受體作用的研究數(shù)十年，被譽(yù)為研究中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的“模板”。甚至有人稱(chēng)他為行走在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里的人物，神經(jīng)藥理學(xué)王國(guó)的夸父。

青少年：種下神經(jīng)藥理的夢(mèng)想

上世紀(jì)50年代，老師們和國(guó)內(nèi)藥理學(xué)著名教授來(lái)杭授課時(shí)，津津樂(lè)道神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用機(jī)制，生動(dòng)有趣，深深打動(dòng)了金國(guó)章的心弦，在他心中種下了研究神經(jīng)藥理的夢(mèng)想。

青少年時(shí)代在農(nóng)村生活的特殊機(jī)遇，使他萌發(fā)了一個(gè)朦朧的想法：研究中藥的藥理作用。1947年夏季高中畢業(yè)，報(bào)考浙江大學(xué)時(shí)，見(jiàn)到理學(xué)院設(shè)有藥學(xué)系，使他興奮不已。當(dāng)時(shí)的藥學(xué)研究是一門(mén)新興學(xué)科，被人們寄予無(wú)限期望。該系辦學(xué)宗旨是培養(yǎng)研究型的科研人才，以闡明藥物作用原理為主要目標(biāo)，學(xué)制5年。被錄取后，他又選擇了藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)，為實(shí)現(xiàn)自己的夢(mèng)想作了第一步準(zhǔn)備。

1952年金國(guó)章大學(xué)畢業(yè)后，被分配到中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所工作。該所位于上海市岳陽(yáng)路的中科院園區(qū)，環(huán)境寧?kù)o，學(xué)術(shù)氣氛濃厚，有多學(xué)科的許多名師。由于新中國(guó)要發(fā)展科學(xué)事業(yè)，藥物研究所正在創(chuàng)建藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，需要科研人員。他成為剛從美國(guó)回來(lái)報(bào)效祖國(guó)的丁光生教授的第一位助手。自此他被引進(jìn)了藥理學(xué)研究大門(mén)。1956年他在從蘇聯(lián)回來(lái)報(bào)效祖國(guó)的胥彬教授指導(dǎo)下，承擔(dān)著名鎮(zhèn)痛中藥延胡索有效組分的藥理學(xué)研究。從此，步入神經(jīng)藥理學(xué)的研究領(lǐng)域。

金國(guó)章從1928年到1936年，經(jīng)過(guò)艱辛的科研工作，分離獲得10多種生物堿結(jié)晶品，并明確了它們的化學(xué)特性和化學(xué)結(jié)構(gòu)。但是，哪些是有效成分，卻缺乏系統(tǒng)性的科學(xué)論據(jù)，難以確定它們與鎮(zhèn)痛效能的關(guān)系。

最重要的機(jī)遇，中藥研究的成功范例

經(jīng)過(guò)8年多的精心研究和艱苦工作，他闡明了l-THP是中藥延胡索鎮(zhèn)痛作用的主要有效成分，又找到新的藥源羅通定，均被臨床驗(yàn)證所確認(rèn)。l-THP研究成果被譽(yù)為新中國(guó)成立以來(lái)，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究成功的第一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)藥物，也是科學(xué)整理中藥取得成功的一個(gè)范例。后成為新藥，列入國(guó)家藥典，載入藥理學(xué)教本中，沿用至今。

回顧起這段歷史，金國(guó)章表示這是他生平最重要的機(jī)遇。該項(xiàng)工作曾作為建國(guó)十周年國(guó)慶獻(xiàn)禮項(xiàng)目，他有幸參加首都的國(guó)慶觀禮系列活動(dòng)。這對(duì)年輕的他起到了極大的鼓舞作用，堅(jiān)定了他一生的走向，激勵(lì)了他對(duì)科研的追求。

1978年“科學(xué)的春天”來(lái)到了。金國(guó)章慎重權(quán)衡學(xué)術(shù)發(fā)展趨勢(shì)和自己的工作優(yōu)勢(shì)，決定回歸研究l-THP的安定作用機(jī)制。

實(shí)際工作的鍛煉，使他的學(xué)術(shù)思路大有長(zhǎng)進(jìn)。1960年至1964年，他思索著兩個(gè)重要的學(xué)術(shù)問(wèn)題，可主導(dǎo)工作發(fā)展，提升學(xué)術(shù)水平。一是，他發(fā)現(xiàn)l-THP具有明顯的“安定作用”，超越了中醫(yī)藥文獻(xiàn)所有記載，也超越麻醉性鎮(zhèn)痛劑嗎啡的藥理作用范疇，其實(shí)質(zhì)又是什么？二是，l-THP鎮(zhèn)痛作用性質(zhì)顯然不同于人們熟知的鎮(zhèn)痛劑嗎啡，那么l-THP的作用機(jī)制又是什么？

安定劑是上世紀(jì)五六十年代的前沿問(wèn)題，是研究的新方向。氯丙嗪是第一個(gè)安定劑，是國(guó)際上化學(xué)治療精神分裂癥的起始點(diǎn)。然而，安定作用僅是表觀現(xiàn)象，而不是它的神經(jīng)藥理作用機(jī)制。那么什么是安定劑的真正作用機(jī)制呢？當(dāng)時(shí)國(guó)際上尚未有多巴胺受體的概念，正是當(dāng)時(shí)國(guó)際神經(jīng)藥理學(xué)家探索的重要課題，這引起了金國(guó)章執(zhí)著地探索。

當(dāng)時(shí)具有安定作用的藥物，在國(guó)際上僅發(fā)現(xiàn)三種類(lèi)型，l-THP是其中的一類(lèi)。這意味著，研究l-THP的安定作用機(jī)制，可以參與國(guó)際學(xué)術(shù)水平的競(jìng)爭(zhēng)，不過(guò)很可惜，他中途必須接受?chē)?guó)家更需要他完成的任務(wù)。時(shí)間一晃就是10多年，而那時(shí)正是他年富力強(qiáng)的科研黃金時(shí)代。

回歸研究l-THP的安定作用機(jī)制

1978年“科學(xué)的春天”來(lái)到了。金國(guó)章慎重權(quán)衡學(xué)術(shù)發(fā)展趨勢(shì)和自己的工作優(yōu)勢(shì)，決定回歸研究l-THP的安定作用機(jī)制。他特別珍惜這次機(jī)遇，經(jīng)過(guò)研究較順利地證明l-THP安定作用的實(shí)質(zhì)就是多巴胺受體阻滯劑的作用。但是這個(gè)晚了10多年的結(jié)論與國(guó)際上其他科學(xué)家已闡明的安定作用機(jī)制的論點(diǎn)相符合。

常言道，科學(xué)創(chuàng)新只有第一，沒(méi)有第二。然而，從另一個(gè)角度看，l-THP的多巴胺受體阻滯作用對(duì)科學(xué)整理中藥延胡索的神經(jīng)藥理，具有關(guān)鍵性的意義，使它融入國(guó)際上多巴胺研究領(lǐng)域，成為發(fā)展、提高和再創(chuàng)良機(jī)的新起點(diǎn)。金國(guó)章從中看清了重要的意義。

失之東隅，收之桑榆，金國(guó)章這項(xiàng)意外的“桑榆”工作有三個(gè)重要意義：首先，回答了l-THP的鎮(zhèn)痛機(jī)理是由于它阻滯了腦內(nèi)的多巴胺受體，通過(guò)下丘腦，增強(qiáng)內(nèi)源性阿片肽的功能，并阻止痛覺(jué)信號(hào)從脊髓上傳入腦，雙管齊下，發(fā)揮l-THP的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，作用溫和，又不引起成癮性的優(yōu)點(diǎn)；其次，中藥科學(xué)研究的核心是，明確有效組分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，l-THP具備了這個(gè)條件；第三，研究l-THP安定作用的本質(zhì)，使科學(xué)思維獲得一次升華，即第一次實(shí)踐了“知其然，還要知其所以然”科學(xué)思維。這種思維，類(lèi)似于西方學(xué)者對(duì)待科研問(wèn)題常要問(wèn)“為什么要做、怎么做、什么時(shí)間做”，成為金世章指導(dǎo)今后科研的工作理念。

金國(guó)章早年受到一位著名教授的指點(diǎn)——“藥物作用的機(jī)制指導(dǎo)作用，往往會(huì)超過(guò)具體藥物，影響面更廣，時(shí)間更久，作用更深遠(yuǎn)”。它對(duì)他有極大的啟迪效果，其意義是不可估量的。所以他這樣執(zhí)著追求l-THP的作用機(jī)制。

新現(xiàn)象常在偶然中發(fā)現(xiàn)

至于左旋千金藤啶堿(l-SPD)，是金國(guó)章在特定試驗(yàn)條件下偶然發(fā)現(xiàn)的，以l-THP的作用為源頭，與化學(xué)家合作，開(kāi)展構(gòu)效關(guān)系研究（1981年），成功地開(kāi)拓了四氫原小檗堿同類(lèi)物（THPBs）作用于多巴胺受體的研究領(lǐng)域；從X光衍射和量子化學(xué)計(jì)算，確定THPBs左旋體的立體結(jié)構(gòu)，并提出它們與多巴胺受體相結(jié)合的拓?fù)鋱D。所中獲得的作用規(guī)律性，可為我國(guó)數(shù)十種中藥的合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)；1987年，在國(guó)際上首次報(bào)道，從天然產(chǎn)物THPBs中發(fā)現(xiàn)多巴胺受體阻滯劑，后獲得法國(guó)和加拿大同行科學(xué)家證實(shí)和支持。

金國(guó)章還從中發(fā)現(xiàn)左旋千金藤啶堿(l-SPD)對(duì)多巴胺受體既有激動(dòng)又有阻滯的新型藥理作用，曾暫稱(chēng)為“兼容作用”。這是特定試驗(yàn)條件下的偶然發(fā)現(xiàn)。但要搞清機(jī)理，卻是相當(dāng)困難的，國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議交流中的許多權(quán)威學(xué)者也認(rèn)為這是棘手而有意義的學(xué)術(shù)問(wèn)題。這一現(xiàn)象成為他再次實(shí)踐科學(xué)思維的良機(jī)，為他提供了繼續(xù)探索的空間。

金國(guó)章對(duì)l-SPD的這種“兼容作用”曾提出三個(gè)學(xué)術(shù)假設(shè)，應(yīng)用神經(jīng)藥理、神經(jīng)生化、電藥理、神經(jīng)形態(tài)以及分子生物學(xué)的多學(xué)科知識(shí)和技術(shù)，從整體水平，細(xì)胞分子水平的不同層次20多種試驗(yàn)后，確證l-SPD是D1受體激動(dòng)-D2受體阻滯的雙重作用，這是一種從來(lái)沒(méi)有被報(bào)道過(guò)的新型藥理作用。l-SPD雙重作用的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著工作的新發(fā)展，如何闡明它與生理功能的關(guān)系，又是一個(gè)要探索的重要問(wèn)題。

當(dāng)時(shí)國(guó)際上剛提出精神分裂癥的病因是由于腦區(qū)的多巴胺功能不平衡的學(xué)術(shù)論點(diǎn)。l-SPD的D1受體激動(dòng)-D2受體阻滯雙重作用正好與病人的病因相匹配。l-SPD的匹配治療的學(xué)術(shù)假設(shè)由此誕生。并在臨床上獲得初步證實(shí)，而后發(fā)表，公之于世，它的新穎性立刻引起了國(guó)際同行們的極大關(guān)注。

回顧金國(guó)章院士的一生

都在孜孜以求，

設(shè)想，求證，闡明，

如今他雖然逝去了，

但他帶給我們的恩惠，

仍需銘記于心。

資料整理自新民晚報(bào)，光明網(wǎng)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所等

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