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作者：北京賽林泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司 侯方杰
1.列凈是什么？
列凈類即為SGLT2抑制劑，是一種新型降糖藥，主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT-2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平。且降糖效果不依賴于β 細(xì)胞功能和胰島素抵抗。 
圖1：腎近曲小管SGLT2使90%的葡萄糖重吸收，10%被SGLT-1重吸收
2.上市&研究概況
全球現(xiàn)已批準(zhǔn)SGLT2抑制劑類降糖藥6種，復(fù)方5種（達(dá)格列凈/二甲雙胍速釋與緩釋、卡格列凈/二甲雙胍、恩格列凈/二甲雙胍、恩格列凈/利格列汀），跟二甲雙胍的聯(lián)合個(gè)人認(rèn)為沒有什么好總結(jié)的，畢竟二甲雙胍作為一線降糖藥聯(lián)合它的太多了，因此單獨(dú)列下恩格列凈/利格列汀復(fù)方的相關(guān)信息，看看SGLT2和DPP4聯(lián)合有什么威力，畢竟DDP4也算準(zhǔn)一線了。15年4月9號(hào)，阿斯列康公司沙格列汀的一個(gè)16000人參與的四期臨床實(shí)驗(yàn)公布結(jié)果，顯示和安慰劑比較沒有顯著增加心血管事件，但全因死亡率上升，引起很多投資者的不安，15號(hào)FDA專家組認(rèn)為用藥組死亡原因五花八門，無法歸結(jié)于抑制DPP4，不僅令阿斯列康躲過一劫，也令其它DPP4抑制劑松了一口氣，算是躲過了一小劫。6個(gè)單方一個(gè)復(fù)方的主要信息匯總?cè)缦卤怼?/span> 
3.獲益&風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)
希臘亞里士多德大學(xué)Apostolos Tsapas教授及其同事進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析研究，納入55項(xiàng)比較SGLT2抑制劑與安慰劑的研究。研究結(jié)果公布于歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）2014年會(huì)上，這些研究將各種SGLT2抑制劑與安慰劑進(jìn)行研究，其中15項(xiàng)研究還將這些藥物與其他活性藥物進(jìn)行比較。 與安慰劑相比：
SGLT2抑制劑治療患者SGLT2抑制劑治療患者HbA1c降幅增加0.69%，體重降幅增加1.87kg，血壓降幅增加4.19mmHg。但是同時(shí)，SGLT2抑制劑治療患者低血糖、尿路感染和生殖道感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于安慰劑組。 與二甲雙胍相比：
SGLT2抑制劑降低HbA1c療效與二甲雙胍相似，但其減重和降壓作用優(yōu)于二甲雙胍。此外，與二甲雙胍相比，SGLT2抑制劑治療患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)雖有增加的趨勢(shì)，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 與磺脲類聯(lián)合二甲雙胍治療相比： 與磺脲類聯(lián)合二甲雙胍治療組相比，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療組HbA1c降幅增加0.12%，體重降幅增加4.81kg，血壓降幅增加5.12mmHg，而且，其低血糖風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低。 與DPP4抑制劑西格列汀相比： SGLT2抑制劑治療患者HbA1c降幅增加0.21%，體重降幅增加2.64kg，血壓降幅增加3.98mmHg。此外，兩組間低血糖風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。 在美上市的3種SGLT2抑制劑中，卡格列凈降HbA1c療效優(yōu)于達(dá)格列凈和恩格列凈。
獲益風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)如下：SGLT-2抑制劑類降糖藥物不依賴于患者體內(nèi)的胰島素或B細(xì)胞。相反，在降低2型糖尿病患者體內(nèi)的血糖和HbAlc的同時(shí)，還可以改善患者的β細(xì)胞功能，降低體內(nèi)胰島素水平。此外，還具有減輕患者的體重、降低血壓的作用，此作用對(duì)于治療2型糖尿病患者的并發(fā)癥有益。臨床主要不良反應(yīng)為尿道和生殖器感染，雖然這些不良反應(yīng)都不嚴(yán)重，但生殖器霉菌感染對(duì)于女性2型糖尿病患者的生活質(zhì)量非常不利。
4.報(bào)，還是不報(bào)？
其實(shí)這才是我的本行，每次檢索總結(jié)注冊(cè)申報(bào)情況就感受到CDE對(duì)注冊(cè)人員的滿滿惡意，整個(gè)人都不太好了，大家也跟著一起感受下列凈類的申報(bào)情況吧。 1）卡格列凈：（Canagliflozin/Invokana） 進(jìn)口居然不顯示廠家，就當(dāng)1家吧，國內(nèi)13家，這個(gè)數(shù)字如果就讓人抓狂的話應(yīng)該就整理不下去了，淡定淡定，我的問題是為什么國內(nèi)的這幾個(gè)大牛廠家就報(bào)一個(gè)規(guī)格呢？這就是傳說中的差異化？ 進(jìn)口申請(qǐng)：
申報(bào)廠家 | 申報(bào)品種 | 受理號(hào) | CDE承辦日期 | 品種進(jìn)度 | 未顯示 | 卡格列凈片 | JXHL1300468 | 20131207 | 制證完畢-已發(fā)批件 | 卡格列凈片 | JXHL1300470 | 20131213 | 驗(yàn)證性臨床(1450) | 卡格列凈片 | JXHL1300467 | 20131217 | 制證完畢-已發(fā)批件 | 卡格列凈片 | JXHL1300469 | 20131217 | 驗(yàn)證性臨床(1470) | 卡格列凈片 | JXHL1400082 | 20140325 | IND，審評(píng)結(jié)束 |
國內(nèi)新藥3.1類申報(bào)： 申報(bào)廠家 | 申報(bào)品種 | 受理號(hào) | CDE承辦日期 | 進(jìn)度(排隊(duì)序號(hào)) | 豪森 | 卡格列凈 | CXHL1300764 | 20130823 | 驗(yàn)證性臨床(1108) | 卡格列凈片 | CXHL1300765 | 20130823 | 驗(yàn)證性臨床(1109) | 卡格列凈片 | CXHL1300766 | 20130823 | 驗(yàn)證性臨床(1110) | 四川科倫 | 卡格列凈 | CXHL1301297 | 20140306 | 驗(yàn)證性臨床(1803) | 卡格列凈片 | CXHL1301298 | 20140306 | 驗(yàn)證性臨床(1804) | 卡格列凈片 | CXHL1301299 | 20140306 | 驗(yàn)證性臨床(1805) | 揚(yáng)子江海蓉 | 卡格列凈 | CXHL1400150 | 20140514 | 驗(yàn)證性臨床(2154) | 卡格列凈片 | CXHL1400151 | 20140514 | 驗(yàn)證性臨床(2136) | 卡格列凈片 | CXHL1400153 | 20140514 | 驗(yàn)證性臨床(2137) | 潤(rùn)眾/天晴 | 卡格列凈 | CXHL1400568 | 20140618 | 驗(yàn)證性臨床(2298) | 卡格列凈片 | CXHL1400569 | 20140618 | 驗(yàn)證性臨床(2299) | 天津漢康 | 卡格列凈 | CXHL1400670 | 20140721 | 驗(yàn)證性臨床(2460) | 卡格列凈片 | CXHL1400671 | 20140721 | 驗(yàn)證性臨床(2461) | 山東羅欣 | 卡格列凈 | CXHL1400878 | 20140814 | 驗(yàn)證性臨床(2598) | 卡格列凈片 | CXHL1400879 | 20140814 | 驗(yàn)證性臨床(2599) | 卡格列凈片 | CXHL1400880 | 20140814 | 驗(yàn)證性臨床(2600) | 齊魯天和惠世/齊魯 | 卡格列凈 | CXHL1401123 | 20140912 | 驗(yàn)證性臨床(2734) | 卡格列凈片 | CXHL1401124 | 20140912 | 驗(yàn)證性臨床(2735) | 卡格列凈片 | CXHL1401125 | 20140912 | 驗(yàn)證性臨床(2736) | 湖北華世通/華世通潛龍 | 卡格列凈 | CXHL1401191 | 20140917 | 驗(yàn)證性臨床(2754) | 卡格列凈片 | CXHL1401192 | 20140917 | 驗(yàn)證性臨床(2755) | 卡格列凈片 | CXHL1401193 | 20140917 | 驗(yàn)證性臨床(2756) | 江蘇先聲 | 卡格列凈 | CXHL1401693 | 20141126 | 驗(yàn)證性臨床(3163) | 卡格列凈片 | CXHL1401694 | 20141126 | 驗(yàn)證性臨床(3164) | 重慶醫(yī)工院 | 卡格列凈 | CXHL1401656 | 20141231 | 驗(yàn)證性臨床(3352) | 卡格列凈片 | CXHL1401657 | 20141231 | 驗(yàn)證性臨床(3353) | 卡格列凈片 | CXHL1401658 | 20141231 | 驗(yàn)證性臨床(3354) | 南京卡文迪許 | 卡格列凈 | CXHL1402183 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3635) | 卡格列凈片 | CXHL1402184 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3636) | 卡格列凈片 | CXHL1402185 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3637) | 南京華威 | 卡格列凈 | CXHL1500561 | 20150409 | 驗(yàn)證性臨床(4048) | 卡格列凈片 | CXHL1500562 | 20150409 | 驗(yàn)證性臨床(4049) | 卡格列凈片 | CXHL1500563 | 20150409 | 驗(yàn)證性臨床(4050) | 北京沃邦 | 卡格列凈 | CXHL1500119 | 20150410 | 驗(yàn)證性臨床(4069) | 卡格列凈片 | CXHL1500120 | 20150410 | 驗(yàn)證性臨床(4070) | 卡格列凈片 | CXHL1500121 | 20150410 | 驗(yàn)證性臨床(4071) |
2)達(dá)格列凈(Dapagliflozin/Forxiga) 08年進(jìn)口的又是沒有廠家，搞什么鬼？BMS和AZN輪番在國內(nèi)申報(bào)，臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)顯示是進(jìn)展到3期了，但還沒招募受試者。國內(nèi)報(bào)了8家，新鮮出爐的CXHL1500….的受理號(hào)預(yù)計(jì)還會(huì)不斷增加的。 申報(bào)廠家 | 申報(bào)品種 | 受理號(hào) | CDE承辦日期 | 進(jìn)度(排隊(duì)序號(hào)) | 無顯示 | 達(dá)格列凈片 | JXHL0800042 | 20080129 | 制證完畢-已發(fā)批件 | 達(dá)格列凈片 | JXHL0800043 | 20080129 | 制證完畢-已發(fā)批件 | 達(dá)格列凈片 | JXHL0800044 | 20080129 | 制證完畢-已發(fā)批件 | BMS | 達(dá)格列凈片 | JXHL0800424 | 20081219 | 制證完畢-已發(fā)批件 | 達(dá)格列凈片 | JXHL0800425 | 20081218 | 制證完畢-已發(fā)批件 | 達(dá)格列凈片 | JXHL0800426 | 20081218 | 制證完畢-已發(fā)批件 | AZN | 達(dá)格列凈片 | JXHL1200385 | 20121207 | 制證完畢-已發(fā)批件 | BMS | 達(dá)格列凈片 | JXHL1300039 | 20130219 | 驗(yàn)證性臨床(417) | 達(dá)格列凈片 | JXHL1300040 | 20130206 | 驗(yàn)證性臨床(381) | AZN | 達(dá)格列凈片 | JXHL1300434 | 20131111 | 制證完畢-已發(fā)批件 | 達(dá)格列凈片 | JXHL1300435 | 20131108 | 制證完畢-已發(fā)批件 |
國內(nèi)新藥3.1類申報(bào)：
申報(bào)廠家 | 申報(bào)品種 | 受理號(hào) | CDE承辦日期 | 進(jìn)度(排隊(duì)序號(hào)) | 豪森宏創(chuàng)/豪森 | 達(dá)格列凈 | CXHL1401129 | 20140818 | 驗(yàn)證性臨床(2624) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401130 | 20140820 | 驗(yàn)證性臨床(2630) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401131 | 20140820 | 驗(yàn)證性臨床(2631) | 安徽聯(lián)創(chuàng) | 達(dá)格列凈 | CXHL1401108 | 20140912 | 驗(yàn)證性臨床(2730) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401109 | 20140912 | 驗(yàn)證性臨床(2731) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401110 | 20140912 | 驗(yàn)證性臨床(2732) | 北京陽光諾和 | 達(dá)格列凈 | CXHL1401164 | 20140918 | 驗(yàn)證性臨床(2768) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401165 | 20140918 | 驗(yàn)證性臨床(2769) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401166 | 20140918 | 驗(yàn)證性臨床(2770) | 石家莊智恒 | 達(dá)格列凈 | CXHL1401402 | 20141016 | 驗(yàn)證性臨床(2922) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401403 | 20141016 | 驗(yàn)證性臨床(2923) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401404 | 20141016 | 驗(yàn)證性臨床(2924) | 南京卡文迪許 | 達(dá)格列凈 | CXHL1401774 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3615) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401775 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3616) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401776 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3617) | 南京恩泰 | 達(dá)格列凈 | CXHL1500084 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3650) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1500085 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3655) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1500086 | 20150210 | 驗(yàn)證性臨床(3651) | 湖北華世通/華世通潛龍 | 達(dá)格列凈 | CXHL1402112 | 20150213 | 驗(yàn)證性臨床(3684) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1402113 | 20150213 | 驗(yàn)證性臨床(3685) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1402114 | 20150213 | 驗(yàn)證性臨床(3686) | 山東羅欣 | 達(dá)格列凈 | CXHL1500236 | 20150319 | 驗(yàn)證性臨床(3892) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1500237 | 20150319 | 驗(yàn)證性臨床(3893) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1500238 | 20150319 | 驗(yàn)證性臨床(3894) | 北京萬生 | 達(dá)格列凈 | CXHL1401826 | 20150402 | 驗(yàn)證性臨床(3974) | 達(dá)格列凈片 | CXHL1401827 | 20150402 | 驗(yàn)證性臨床(3975) |
3)伊格列凈(Ipragliflozin L-Proline/Suglat) 就1家3.1類申報(bào)，注冊(cè)人員最喜歡看到的就是這樣的景象，完全不管研發(fā)的難度啦，不過弱弱的問一句這個(gè)開發(fā)難嗎？ 申報(bào)廠家 | 申報(bào)品種 | 受理號(hào) | CDE承辦日期 | 進(jìn)度(排隊(duì)序號(hào)) | 南京華威 | 伊格列凈 | CXHL1402016 | 20150203 | 驗(yàn)證性臨床(3562) | 伊格列凈片 | CXHL1402017 | 20150203 | 驗(yàn)證性臨床(3563) | 伊格列凈片 | CXHL1402018 | 20150203 | 驗(yàn)證性臨床(3564) |
4)艾格列凈/恩格列凈/依帕列凈(Empagliflozin/Jardiance) 首先必須吐槽這一個(gè)英文通用名對(duì)應(yīng)的多個(gè)叫法的中文名，很容易漏檢的好不好，會(huì)影響判斷的。檢索到上海艾力斯的1.1類的艾格列凈，這屬于重名了吧？進(jìn)口1家，國內(nèi)6家，慢慢漲吧。 進(jìn)口申報(bào)： 申報(bào)廠家 | 申報(bào)品種 | 受理號(hào) | CDE承辦日期 | 進(jìn)度(排隊(duì)序號(hào)) | 勃林格殷格翰 | 恩格列凈片 | JXHL1400272 | 20140901 | 驗(yàn)證性臨床(2698) | 恩格列凈片 | JXHL1400273 | 20140801 | 驗(yàn)證性臨床(2540) |
國內(nèi)3.1類申報(bào)： 申報(bào)廠家 | 申報(bào)品種 | 受理號(hào) | CDE承辦日期 | 進(jìn)度(排隊(duì)序號(hào)) | 四川科倫 | 恩格列凈 | CXHL1401364 | 20140930 | 驗(yàn)證性臨床(2849) | 恩格列凈片 | CXHL1401365 | 20140930 | 驗(yàn)證性臨床(2850) | 恩格列凈片 | CXHL1401366 | 20140930 | 驗(yàn)證性臨床(2851) | 山東羅欣 | 依帕列凈 | CXHL1401418 | 20141011 | 驗(yàn)證性臨床(2896) | 依帕列凈片 | CXHL1401419 | 20141011 | 驗(yàn)證性臨床(2897) | 依帕列凈片 | CXHL1401420 | 20141011 | 驗(yàn)證性臨床(2898) | 江蘇豪森 | 依帕列凈 | CXHL1401430 | 20141020 | 驗(yàn)證性臨床(2949) | 依帕列凈片 | CXHL1401431 | 20141020 | 驗(yàn)證性臨床(2950) | 依帕列凈片 | CXHL1401432 | 20141020 | 驗(yàn)證性臨床(2951) | 潤(rùn)眾/天晴 | 恩格列凈 | CXHL1401990 | 20150104 | 驗(yàn)證性臨床(3376) | 恩格列凈片 | CXHL1401991 | 20150104 | 驗(yàn)證性臨床(3377) | 恩格列凈片 | CXHL1401992 | 20150104 | 驗(yàn)證性臨床(3378) | 奧賽康 | 恩格列凈 | CXHL1401727 | 20150107 | 驗(yàn)證性臨床(3399) | 恩格列凈片 | CXHL1401728 | 20150107 | 驗(yàn)證性臨床(3400) | 恩格列凈片 | CXHL1401729 | 20150107 | 驗(yàn)證性臨床(3401) | 滁州藥業(yè) | 恩格列凈 | CXHL1500670 | 20150416 |
| 恩格列凈片 | CXHL1500671 | 20150416 |
| 恩格列凈片 | CXHL1500672 | 20150416 |
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