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在大多數(shù)腫瘤類型中都發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞相關(guān)的自身免疫應(yīng)答，并且通過(guò)腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens, TAAs）的自身抗體得到了證明。自身抗體的產(chǎn)生可能先于疾病癥狀，持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。因此，循環(huán)中腫瘤相關(guān)自身抗體的檢測(cè)或是癌癥早期檢測(cè)的可行方法。TAAs被免疫系統(tǒng)識(shí)別從而引發(fā)體液反應(yīng)的過(guò)程沒(méi)有得到很好地闡明。TAAs不僅包括攜帶突變的蛋白質(zhì)，也包括結(jié)構(gòu)上沒(méi)有可辨別的改變的蛋白質(zhì)。改變的定位或翻譯后修飾也會(huì)引起自身抗體的產(chǎn)生。體液免疫應(yīng)答在癌癥中的功能意義尚不清楚，其改變腫瘤的發(fā)展或進(jìn)展的證據(jù)仍不清晰。 外泌體是30-150 nm直徑的細(xì)胞外囊泡（EVs），由特定的內(nèi)體生物發(fā)生途徑產(chǎn)生。外泌體具有多樣化的分子組成，包括源自其起源細(xì)胞的蛋白質(zhì)、RNA和DNA，并且可以防止在循環(huán)中被降解。EVs已成為細(xì)胞間通訊的媒介和潛在生物標(biāo)志物。外泌體也在免疫反應(yīng)中起重要作用。含有TAAs的腫瘤來(lái)源的外泌體可以將MHC-肽復(fù)合物以及整個(gè)抗原轉(zhuǎn)移到樹(shù)突細(xì)胞（DC）中，以加工和交叉呈遞給腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞。還有證據(jù)表明，腫瘤來(lái)源的外泌體可能對(duì)適應(yīng)性和先天性抗腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。 通過(guò)對(duì)血漿來(lái)源的循環(huán)抗原-抗體復(fù)合物以及癌細(xì)胞系和血漿來(lái)源的外泌體的全面蛋白質(zhì)組學(xué)分析，來(lái)自美國(guó)MD Anderson癌癥中心的Samir M. Hanash教授團(tuán)隊(duì)研究了腫瘤相關(guān)外泌體對(duì)胰腺癌中自身抗體庫(kù)的貢獻(xiàn)。該研究發(fā)表在最新的Nature Communications雜志上，證明了腫瘤來(lái)源的外泌體與血漿中的循環(huán)免疫球蛋白結(jié)合，特別是腫瘤外泌體的膜表面具有作為自身抗體靶標(biāo)的大量TAAs庫(kù)。該研究提供了外泌體作為誘餌功能的證據(jù)，其減弱針對(duì)腫瘤細(xì)胞的補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。 具體來(lái)說(shuō)，該研究使用來(lái)自胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者血漿的免疫球蛋白結(jié)合蛋白的深入蛋白質(zhì)組學(xué)分析來(lái)研究與PDAC中的體液免疫應(yīng)答相關(guān)的抗原庫(kù)，并鑒定與外泌體標(biāo)志蛋白一起誘導(dǎo)抗體應(yīng)答的腫瘤抗原。PDAC細(xì)胞衍生的外泌體的分析揭示了它們的蛋白質(zhì)成分與PDAC血漿中的免疫球蛋白結(jié)合蛋白的顯著重疊，并且與健康對(duì)照相比，在PDAC細(xì)胞衍生的外泌體和患者血漿之間觀察到顯著的自身抗體反應(yīng)性。重要的是，PDAC衍生的外泌體誘導(dǎo)PDAC血清介導(dǎo)的對(duì)癌細(xì)胞的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性的劑量依賴性抑制?？傊?，該研究提供了外泌體呈遞大量腫瘤抗原的證據(jù)，外泌體腫瘤抗原誘導(dǎo)自身抗體并發(fā)揮針對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的誘餌功能。
與可溶形式的蛋白質(zhì)相比，外泌體上的B細(xì)胞天然表位可能更有效地呈遞并保護(hù)免于蛋白水解，使得它們更容易被B細(xì)胞接近，并導(dǎo)致協(xié)調(diào)的CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)和自身抗體的分泌。 盡管如此，評(píng)估腫瘤外泌體負(fù)載DCs用于免疫刺激的試驗(yàn)已顯示出有限的臨床抗腫瘤效力，并且越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明腫瘤來(lái)源的EVs似乎確實(shí)具有免疫抑制作用。有大量證據(jù)表明腫瘤外泌體通過(guò)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化，促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞的產(chǎn)生和增強(qiáng)T調(diào)節(jié)細(xì)胞功能來(lái)抑制抗原特異性和非特異性抗腫瘤反應(yīng)。該研究提出腫瘤外泌體可能促進(jìn)有利于免疫逃逸的B細(xì)胞反應(yīng)。例如，外泌體可以促進(jìn)免疫抑制性B細(xì)胞群的擴(kuò)增。多項(xiàng)研究表明，腫瘤浸潤(rùn)B淋巴細(xì)胞通過(guò)具有免疫抑制功能的B細(xì)胞群增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展。此外，通過(guò)暴露幾種TAAs，PDAC外泌體通過(guò)結(jié)合PDAC患者血清中存在的循環(huán)自身抗體而發(fā)揮廣泛的誘餌樣功能，從而抑制補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和潛在的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。與該研究結(jié)果一致，已有報(bào)道證明腫瘤來(lái)源的外泌體通過(guò)介導(dǎo)它們的隔離從而促進(jìn)對(duì)細(xì)胞表面定向的抗CD20和抗Her2治療性抗體的抗性，從而削弱針對(duì)癌細(xì)胞的特異性誘導(dǎo)的基于自身抗體的細(xì)胞毒性。這些觀察結(jié)果提供了對(duì)由腫瘤衍生的外泌體介導(dǎo)的可能的免疫逃逸機(jī)制的新見(jiàn)解，這值得進(jìn)一步研究并且可能解釋基于外泌體的癌癥免疫療法的有限效果。然后可以靶向癌癥外泌體以限制免疫抑制，潛在地增加當(dāng)前療法的功效。靶向腫瘤外泌體的方法也可能基于外泌體生物發(fā)生或分泌的小分子抑制。另一種方法是使用癌癥特異性外泌體標(biāo)記選擇性地從循環(huán)中去除腫瘤外泌體，如，以親和捕獲腫瘤分泌的囊泡。 通過(guò)對(duì)PDAC細(xì)胞系外泌體蛋白質(zhì)組、免疫球蛋白結(jié)合蛋白和癌癥患者自身抗體反應(yīng)性的綜合分析，鑒定了許多外泌體表面相關(guān)的TAAs。其中許多是酶或細(xì)胞骨架蛋白（ANXA1，KRT10，KRT16，TUBB，ACTB，ACTA1，PKM2和HSPA8），之前已報(bào)道在不同腫瘤類型中（包括PDAC、乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤）能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生具有診斷潛力的自身抗體。存在于免疫球蛋白結(jié)合部分中的幾種PDAC細(xì)胞外泌體相關(guān)抗原（LGALSBP3，PKM2，HSPA8，KRT17，KRT16，ACTB，H2AF，KRT5和JUP）也顯示PDAC患者血漿EVs相對(duì)于健康受試者的富集，提供了潛在的外泌體相關(guān)PDAC生物標(biāo)志物的證據(jù)。 與匹配的對(duì)照相比，PDAC患者自身抗體顯示出對(duì)整個(gè)腫瘤外泌體的更高的反應(yīng)性。使用基于蛋白質(zhì)微陣列的方法評(píng)估針對(duì)外泌體表面TAAs的自身抗體是否可能在PDAC中具有診斷價(jià)值。通過(guò)組合三個(gè)獨(dú)立的血漿樣品組，在早期PDAC患者中鑒定出與匹配的健康受試者和慢性胰腺炎對(duì)照組相比顯著更高水平的針對(duì)兩種外泌體表面蛋白（PKM2和LGALSBP3）的自身抗體。這些結(jié)果表明，外泌體TAAs的循環(huán)自身抗體提供了診斷效用并且值得進(jìn)一步評(píng)估。 總之，該工作為腫瘤外泌體在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中的作用提供了新的見(jiàn)解，對(duì)PDAC治療和早期檢測(cè)具有重要意義，值得在PDAC和其他腫瘤類型中進(jìn)一步探索。 參考文獻(xiàn)：Capello M, Vykoukal JV, Katayama H, Bantis LE, Wang H, Kundnani DL, Aguilar-BonavidesC, Aguilar M, Tripathi SC, Dhillon DS, Momin AA, Peters H, Katz MH, Alvarez H,Bernard V7, Ferri-Borgogno S, Brand R, Adler DG, Firpo MA, Mulvihill SJ,Molldrem JJ, Feng Z, Taguchi A, Maitra A, Hanash SM. Exosomes harbor B celltargets in pancreatic adenocarcinoma and exert decoy function againstcomplement-mediated cytotoxicity. Nat Commun. 2019 Jan16;10(1):254. doi: 10.1038/s41467-018-08109-6. 影響因子12.353
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