近日，《Biomedicine & Pharmacotherapy》發(fā)布了一篇關(guān)于腫瘤免疫學(xué)最新進(jìn)展的綜述文章，并討論了腫瘤微環(huán)境和基于免疫的抗癌療法，包括疫苗和針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的療法。

在今天的這篇文章里，我們將分享免疫反應(yīng)及腫瘤免疫學(xué)的精彩內(nèi)容。

免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中起著雙重作用，根據(jù)腫瘤微環(huán)境和引發(fā)癌變的因素不同而或促進(jìn)或抑制腫瘤。免疫系統(tǒng)具有識(shí)別和消除腫瘤的潛能，是對(duì)抗腫瘤的主要防御機(jī)制。另一方面，無(wú)效的免疫反應(yīng)，如慢性炎癥，可導(dǎo)致癌癥的生長(zhǎng)和進(jìn)展。

免疫系統(tǒng)在腫瘤防御中主要起三種作用：消除或抑制病毒感染；快速消除炎癥和抗原，從而避免形成有利于腫瘤發(fā)生的炎癥環(huán)境；以及識(shí)別和清除癌變或癌前細(xì)胞。

即使有腫瘤免疫監(jiān)測(cè)，腫瘤仍可在免疫系統(tǒng)活躍的情況下發(fā)生。因此，提出了腫瘤免疫編輯的概念來闡明免疫在腫瘤進(jìn)展中的作用。腫瘤免疫編輯的清除階段類似于腫瘤免疫監(jiān)視，免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除因固有腫瘤抑制機(jī)制失效而存活下來的腫瘤細(xì)胞。

基于細(xì)胞免疫系統(tǒng)的腫瘤免疫療法有三種：改善免疫系統(tǒng)總體狀況，無(wú)針對(duì)性的特定作用或靶細(xì)胞；以抗原為疫苗激活免疫系統(tǒng)；以及過繼免疫療法。

腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤的進(jìn)展中起重要作用。腫瘤微環(huán)境中的免疫組分包括CD4+和CD8+ T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）、巨噬細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤，構(gòu)成初級(jí)防御的重要組成部分（圖1）。

腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）在介導(dǎo)化療反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，它們抑制或促進(jìn)生長(zhǎng)。大多數(shù)TILs，包括MART-1/ Melan-A黑色素瘤抗原特異性CD8+ T細(xì)胞，表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)。腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視，并持續(xù)不受控增殖，導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。監(jiān)測(cè)和消除腫瘤的主要機(jī)制是通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)或自然殺傷細(xì)胞。

CD8+ T細(xì)胞通過主要組織相容性復(fù)合體I (MHC I)結(jié)合肽識(shí)別腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的抗原。CD8+記憶和效應(yīng)亞群胞內(nèi)(如FOXP3)和胞外(如CD25,CD45RO, CD45RA, CCR-7, CD62L) 標(biāo)記基因表達(dá)不同，構(gòu)成對(duì)嵌合抗原受體轉(zhuǎn)移(CAR-T)的調(diào)控?？乖岢始?xì)胞(APCs)將抗原呈遞給CD4+ T輔助細(xì)胞(Th1或Th2)，而產(chǎn)生CTLs。CTLs殺死表面表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞。然而，由于免疫原性較弱，有時(shí)免疫反應(yīng)不足以清除腫瘤細(xì)胞。

腫瘤可通過MHC I分子表達(dá)下調(diào)來逃避抗原呈遞給T細(xì)胞。固有免疫系統(tǒng)的抑制性細(xì)胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)與疾病的快速進(jìn)展相關(guān)。DC在腫瘤微環(huán)境中也起著關(guān)鍵作用。腫瘤中活化的DCs增強(qiáng)了免疫激活和招募對(duì)抗疾病的免疫效應(yīng)細(xì)胞和信號(hào)通路。這進(jìn)而又誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加?？刂芓ME中Tregs和MDSCs已成為設(shè)計(jì)有效抗腫瘤免疫療法的主要途徑。使用抗CD25抗體清除Treg，舒尼替尼清除MDSC，從而恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

活化的淋巴細(xì)胞死亡受體(Fas) 表達(dá)水平升高導(dǎo)致它們易發(fā)生凋亡。Fas與配體之間的相互作用激活caspase誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。與常規(guī)的T細(xì)胞相比，新分離的Tregs表達(dá)高水平的Fas，誘發(fā)Fas配體(FasL)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。靶向Tregs的抗腫瘤療法（包括FasL瘤內(nèi)給藥）正處于臨床開發(fā)階段。MDSCs在某些炎癥條件下也表達(dá)Fas，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，通過Treg和MSDCs的Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的作為抑制腫瘤生長(zhǎng)的策略具有相當(dāng)大的潛力。

抗原呈遞細(xì)胞(APCs)識(shí)別外來抗原或微生物，并將其呈遞給初始CD4+ T細(xì)胞。這導(dǎo)致T細(xì)胞增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞。被激活的細(xì)胞通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)感染部位殺死微生物。CD4+ T輔助細(xì)胞可根據(jù)釋放的細(xì)胞因子不同而分為Th1和Th2亞群。腫瘤的進(jìn)展和對(duì)化療的反應(yīng)依賴于Th1和Th2的免疫反應(yīng)。

Th1細(xì)胞負(fù)責(zé)宿主對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體防御。它們激活吞噬細(xì)胞從而殺死細(xì)菌和病毒。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ（第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可抵抗病毒感染的細(xì)胞因子），刺激巨噬細(xì)胞殺死微生物。Th1細(xì)胞也可激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體?？贵w結(jié)合吞噬細(xì)胞Fc受體導(dǎo)致微生物被吞噬。IFN-γ還通過刺激MHC II的表達(dá)來刺激T細(xì)胞和增強(qiáng)抗原呈遞。Th1 CD4+細(xì)胞分泌IL-2，進(jìn)而刺激CD8+ T細(xì)胞。因此，Th1免疫應(yīng)答被認(rèn)為是細(xì)胞免疫的關(guān)鍵參與者。

Th2細(xì)胞通過不依賴吞噬活性的機(jī)制殺死細(xì)胞外病原體。Th2細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子激活體液免疫。IL-4刺激結(jié)合于肥大細(xì)胞的IgE抗體，通過結(jié)合蛋白抗原而激發(fā)脫粒。IgE抗體覆被細(xì)胞外病原體，使IL-5活化的嗜酸性粒細(xì)胞能夠消滅它們。Th2細(xì)胞因子也通過分泌大量的粘液來阻止微生物通過粘膜而起屏障保護(hù)作用。它們通過刺激B細(xì)胞來提高IgG抗體產(chǎn)量。與Th1應(yīng)答一樣，IL-4和IL-13激活巨噬細(xì)胞，但不增強(qiáng)其殺傷潛能。相反，它們通過提高細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)量來增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的組織修復(fù)能力。

Th1或Th2免疫應(yīng)答的抑制或功能障礙可能導(dǎo)致癌癥的進(jìn)展。由于免疫應(yīng)答由Th1向Th2轉(zhuǎn)移，癌癥晚期患者的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受損。研究表明，侵襲性更強(qiáng)的腫瘤患者的Th1/Th2比值更低。此外，有Th1反應(yīng)優(yōu)勢(shì)的患者生存率更高，癌癥復(fù)發(fā)率更低。因此，Th1/Th2平衡向Th1偏移可能有助于有效控制腫瘤。

盡管Th1/Th2細(xì)胞在免疫中起重要作用，研究表明單獨(dú)這些細(xì)胞系不足以引起對(duì)正常或腫瘤組織的炎癥反應(yīng)。CD4+ T細(xì)胞的第三個(gè)亞群Th17的發(fā)現(xiàn)揭示了這一點(diǎn)。Th17細(xì)胞分泌IL-17和IL-22。這些細(xì)胞因子通過刺激趨化因子的產(chǎn)生，在炎癥部位招募單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。這些細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了原有的Th1/Th2范式。Th17細(xì)胞在炎癥反應(yīng)過程中分化為IL10+ 1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr1)，在腫瘤進(jìn)展過程中轉(zhuǎn)分化為IL-17A+Foxp3+和前Th17 IL-17AnegFoxp3+細(xì)胞[40,41]。IL-17A+Foxp3+細(xì)胞上的Th17-Treg轉(zhuǎn)分化相關(guān)跨膜分子可作為靶點(diǎn)來操控Treg介導(dǎo)的腫瘤免疫監(jiān)視，以及程序化細(xì)胞死亡蛋白-1 (PD1)介導(dǎo)的腫瘤免疫治療中T細(xì)胞活化的調(diào)控。

免疫系統(tǒng)可在不影響正常細(xì)胞的情況下清除腫瘤細(xì)胞，并且可通過長(zhǎng)期記憶來預(yù)防癌癥。在過去的30年里，腫瘤免疫學(xué)研究提供了具體的證據(jù)，證明免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別腫瘤，并通過免疫監(jiān)視這一機(jī)制來阻止腫瘤進(jìn)展。免疫治療包括增強(qiáng)腫瘤患者的免疫反應(yīng)，以提高腫瘤識(shí)別和啟動(dòng)抗腫瘤反應(yīng)的能力。這種治療方法有望終身治愈腫瘤。

剩余的腫瘤細(xì)胞通過適應(yīng)性免疫應(yīng)答被消除。這也會(huì)產(chǎn)生針對(duì)特定腫瘤成分的免疫記憶，以防止腫瘤復(fù)發(fā)。適應(yīng)性免疫的效應(yīng)器——抗體和T細(xì)胞(CD4和CD8細(xì)胞)——通過識(shí)別特異性抗原靶向腫瘤細(xì)胞?；蛲蛔兒头g后修飾中的功能障礙導(dǎo)致某些作為腫瘤抗原的細(xì)胞蛋白的異常表達(dá)。

在病毒源性腫瘤中，如宮頸癌、肝細(xì)胞癌，病毒蛋白作為腫瘤抗原，成為抗腫瘤免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)。在用人類腫瘤免疫的小鼠中，識(shí)別腫瘤的抗體只影響腫瘤細(xì)胞，而不影響小鼠正常細(xì)胞。這表明腫瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞。Bruggen等人克隆了一個(gè)編碼人類黑色素瘤抗原的基因MAGE-1，該基因被T細(xì)胞識(shí)別，因?yàn)樗辉谵D(zhuǎn)化細(xì)胞中表達(dá)，而不在正常細(xì)胞中表達(dá)。類似的發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)提供了更好的理解。

腫瘤抗原作為細(xì)胞毒性T細(xì)胞和單克隆抗體的靶點(diǎn)，已被作為疫苗進(jìn)行測(cè)試。近年來，基于動(dòng)物模型和臨床觀察到的抗腫瘤免疫應(yīng)答，免疫監(jiān)視理論得到了廣泛的關(guān)注。免疫監(jiān)視的失敗導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。在免疫活性個(gè)體中，對(duì)固有免疫系統(tǒng)的最佳刺激導(dǎo)致免疫原性應(yīng)答的發(fā)展，激活包括急性炎癥、炎癥細(xì)胞因子的分泌、T細(xì)胞和B細(xì)胞活化，以及迅速消除腫瘤等一系列反應(yīng)。

另一方面，在免疫系統(tǒng)受損的個(gè)體中，由于免疫監(jiān)視系統(tǒng)不夠有效，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)逃逸免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。有時(shí)，腫瘤表現(xiàn)為緩慢持久的增長(zhǎng)，伴隨著腫瘤細(xì)胞在免疫機(jī)制的不斷激活下被清除，隨后是腫瘤再生循環(huán)。腫瘤在成為臨床疾病之前存在的階段稱為平衡期。有時(shí)，由于腫瘤發(fā)生改變而打斷了消除期，從而逃避免疫監(jiān)視，或是由于免疫系統(tǒng)發(fā)生改變而削弱腫瘤監(jiān)視能力。平衡期的改變導(dǎo)致逃逸期，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。大多數(shù)腫瘤免疫學(xué)研究都是在免疫監(jiān)視的第三階段進(jìn)行的，即逃逸階段。在這一階段，MDSC、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及MDSC和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子數(shù)量增加。