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農(nóng)歷冬月廿八

醫(yī)麥客：小分子，腫瘤免疫治療新玩家

2019年1月3日/醫(yī)麥客 eMedClub/--1891年，美國外科醫(yī)生W. Coley報道，熱滅活的細(xì)菌疫苗（Coleytoxins）可以誘導(dǎo)肉瘤患者的腫瘤消退，這是第一個證據(jù)表明免疫系統(tǒng)可以被利用于癌癥的治療。隨后，盡管在免疫學(xué)和分子生物學(xué)方面取得了很大進(jìn)展，但免疫學(xué)家在努力開發(fā)強(qiáng)大而有效的基于免疫的癌癥治療方法方面受到了極大的阻礙。

在過去的十年中，腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了顯著的成功，并且顯著延長了部分患者的生存期，甚至是長期存活，其中扮演主要角色的是基于生物學(xué)的治療方式，如：

人源化單克隆抗體（mAb）

通過阻斷T細(xì)胞和NK細(xì)胞中表達(dá)的免疫抑制性受體已被證明是一種有效的癌癥療法，如CTLA4抑制劑（ipilimumab/Yervoy, 百時美施貴寶[BMS]）或PD-1抑制劑（nivolumab/Opvido, BMS; pembrolizumab/Keytruda, 默沙東[MSD]），被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤、肺癌和腎癌等十多種類型的腫瘤。阻斷PD-1的配體PD-L1，如PD-L1抑制劑atezolizumab/Tecentriq已被批準(zhǔn)用于膀胱癌等適應(yīng)癥。

CAR-T細(xì)胞療法

去年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款CAR-T產(chǎn)品上市，分別是諾華的Kymriah以及吉利德/Kite的Yescarta，這是里程碑式的事件，采用經(jīng)改造的自體T細(xì)胞來治療癌癥患者。經(jīng)歷過2種或更多的系統(tǒng)治療的B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）、復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）的患者有了新的治療選擇。

腫瘤疫苗

2010年4月29日，美國 FDA正式批準(zhǔn)Dendreon公司的基于樹突狀細(xì)胞（DC）的Provenge用于治療無癥狀或具有輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性（激素難治性）前列腺癌，該藥物成為美國FDA批準(zhǔn)的首個且唯一一個癌癥治療性疫苗。

2017年1月，三胞集團(tuán)與全球生物醫(yī)藥界知名企業(yè)Valeant公司在舊金山達(dá)成股權(quán)收購協(xié)議，收購后者旗下美國生物醫(yī)藥公司Dendreon100%股權(quán)，從而將成為Provenge的擁有者。

腫瘤免疫治療的時代已經(jīng)到來，并將在可預(yù)見的未來在癌癥治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)前，人們尋找改善癌癥免疫反應(yīng)的新型方法的熱情仍然有增無減。

為此，正在積極尋求能夠減少腫瘤環(huán)境中的免疫抑制或增強(qiáng)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞對腫瘤反應(yīng)的小分子，這種新的治療策略可以用作單一療法或與其他癌癥療法組合以增加和擴(kuò)大其功效。

免疫檢查點抑制劑（ICI），例如：CTLA-4阻斷被認(rèn)為通過啟動腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的初始啟動來增強(qiáng)腫瘤免疫，而PD-1阻斷被認(rèn)為可以減輕導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中CD8 T細(xì)胞衰竭的抑制性機(jī)制。對于PD-1和CTLA-4，ICI方法的成功表明，任一策略都可以促使腫瘤的有效免疫控制，同時提高患者的存活率。盡管取得了明顯而令人印象深刻的成功，但目前的腫瘤免疫治療手段仍然存在局限性。

基于蛋白質(zhì)（Ab）的ICI方法顯示出顯著的毒性，包括在相當(dāng)大比例的患者中對胃腸道和肺部的免疫攻擊。在某些情況下，這些自身免疫攻擊可能是致命的。此外，ICI僅在快速生長的“熱”腫瘤中有效，而對進(jìn)展較慢的“冷”腫瘤無效（其中腫瘤中的突變頻率較低，因此腫瘤中可能存在較少的腫瘤特異性新生抗原可供T細(xì)胞識別和靶向）。

又如，CAR-T細(xì)胞經(jīng)過基因改造方法來改善可以對癌細(xì)胞起反應(yīng)的T細(xì)胞數(shù)量，已經(jīng)在靶向CD19 血液腫瘤方面取得的巨大成功，但可能很難復(fù)制到實體瘤適應(yīng)癥上，其中可能缺乏可被CAR靶向同時不存在于正常組織的細(xì)胞外抗體。這對于將CAR-T細(xì)胞策略推廣到超出血液學(xué)惡性腫瘤的癌癥提出了重大挑戰(zhàn)。

現(xiàn)階段，免疫療法在癌癥治療方面要想取得進(jìn)一步的進(jìn)展，亟待創(chuàng)新方法。

與ICI和CAR-T細(xì)胞的臨床進(jìn)展平行，一系列基于小分子的免疫療法從最初的發(fā)現(xiàn)到臨床試驗階段行進(jìn)中，其中包括能夠靶向免疫抑制機(jī)制或激活先天和/或適應(yīng)性免疫途徑（生物療法不起作用）的化合物。涉及對腫瘤作出免疫反應(yīng)或抑制這些反應(yīng)的各種類型的免疫細(xì)胞、受體和分子途徑提供了潛在分子靶點的聚寶盆。通常，這些分子靶標(biāo)對應(yīng)于受體或參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的酶。

相對于生物制劑，小分子的優(yōu)點包括：

• 口服生物利用度；

• 對腫瘤微環(huán)境的更大滲透性，以及穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的能力；

• 更容易精確控制其生物利用度：避免一些與基于Ab和細(xì)胞的生物療法相關(guān)的免疫相關(guān)不良事件；

• 生產(chǎn)和管理成本較低：可以獲得更大的患者可及性，特別是在發(fā)展中國家。

腫瘤微環(huán)境中的小分子及其靶標(biāo)（圖片來源：jimmunol）

臨床前及臨床階段小分子化合物（圖片來源：jimmunol）

腫瘤細(xì)胞和免疫抑制性骨髓細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可以表達(dá)PD-1，PD-L1的配體。當(dāng)PD-L1與PD-1結(jié)合時，這會引起已經(jīng)進(jìn)入腫瘤的CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞的衰竭，損害腫瘤反應(yīng)性細(xì)胞溶解性T細(xì)胞反應(yīng)。

許多mAb（單克隆抗體）靶向PD-1-PD-L1軸，破壞這種相互作用，從而增加T細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)。然而，這些療法還可以導(dǎo)致對正常組織（包括胃腸道、肺和甲狀腺）的免疫攻擊，因此免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生頻率非常高，并且在某些患者中會發(fā)生嚴(yán)重的，有時甚至是致命的后果。人源化Ab治療的體內(nèi)半衰期延長與這些毒性有關(guān)。

目前正在探索拮抗PD-1-PD-L1相互作用的小分子，因為可能更容易控制其生物利用度，從而減輕毒副作用。最初的方法集中在使用拮抗PD-1-PD-L1相互作用的肽或肽模擬物。隨后，進(jìn)一步發(fā)展成開發(fā)更成熟的小分子，成功地拮抗PD-1-PD-L1結(jié)合。

這種分子進(jìn)化的最新迭代是由BMS的科學(xué)家研發(fā)的取代的二芳基衍生物。該計劃中表現(xiàn)最好的兩種化合物BMS-1001和BMS-1116可以在用NFAT-熒光素酶報告基因構(gòu)建體轉(zhuǎn)染的Jurkat T細(xì)胞系中完全恢復(fù)抗CD3介導(dǎo)的T細(xì)胞活化。

最近，生物制藥公司Curis報道了兩種小分子，它們不僅可以拮抗PD-L1結(jié)合，還可以與另一種ICI，VISTA（CA-170）或TIM-3（CA-327）結(jié)合。CA-170已進(jìn)入針對晚期癌癥患者的I期臨床試驗。這些化合物具有同時拮抗多種ICI受體的令人興奮的可能性，其可能更有效地抑制免疫逃逸。

小分子可有效地拮抗配體與ICI受體的結(jié)合，并且在基于細(xì)胞的分析中顯示強(qiáng)效活性，表明這種免疫治療策略具有極大的希望，特別是，如果能夠更好地控制其藥效學(xué)和藥動學(xué)，則可以避免與ICI mAb相關(guān)的免疫相關(guān)不良事件。這些方法還可能促使小分子ICI方法的發(fā)展，例如篩選穿透血腦屏障的小分子，使ICI能夠應(yīng)用于原發(fā)性腦癌或腦轉(zhuǎn)移，而這些都不適合當(dāng)前基于Ab的ICI治療。

TLR激動劑

模式識別受體的激動劑也被用作潛在的免疫療法或佐劑，這些激動劑分為兩大類：核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體（NLR）激動劑和Toll樣受體（TLR）激動劑。TLR激動劑在該領(lǐng)域最受關(guān)注，共有13種TLR，它們在免疫細(xì)胞譜中廣泛表達(dá)，包括DC、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞。TLR可以促進(jìn)針對腫瘤的T細(xì)胞應(yīng)答，因此其激動劑正在免疫腫瘤學(xué)中被開發(fā)應(yīng)用。

TLR信號通路（圖片來源：Nature Reviews丨Immunology）

最佳表征的化合物是咪唑喹啉，例如咪喹莫特（imiquimod）及其衍生物。這些化合物用作TLR7/8激動劑。母體化合物咪喹莫特已被批準(zhǔn)用于局部用于基底細(xì)胞癌。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和局限性膀胱癌的試驗也在進(jìn)行中，后者獲得了積極的結(jié)果。咪喹莫特類似物瑞喹莫德（resiquimod）也被用于局部皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，并已得到初步陽性結(jié)果。

然而，該領(lǐng)域的主要局限之一是與全身施用TLR7/8激動劑相關(guān)的潛在嚴(yán)重毒性，因為它們可引發(fā)可能致命的嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴，這限制了它們的臨床實用性。為了克服這個缺點，VentiRx Pharmaceuticals開發(fā)了新的TLR7（852A）和TLR8激動劑（852A和VTX-2337）。這些分子針對全身遞送進(jìn)行了優(yōu)化以避免毒性，已經(jīng)在患有血液惡性腫瘤和實體瘤的患者中測試了這些化合物，并觀察到緩解反應(yīng)。

TLR激動劑似乎已經(jīng)顯示在免疫腫瘤學(xué)中的治療前景，但Huck及其同事警告說，在某些情況下，持續(xù)的TLR誘導(dǎo)的免疫可以促進(jìn)癌癥生長，并且在某些情況下，還可以促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的增加。因此，仍需要進(jìn)一步研究以更好地了解使用何種激動劑，并且如何給藥以達(dá)到最大效果，同時避免這些負(fù)面影響。

腫瘤免疫治療新星TLR 9激動劑：助力強(qiáng)效癌癥疫苗開發(fā)，實力挑戰(zhàn)PD-1抗體耐藥怪圈丨醫(yī)麥猛爆料

STING激動劑

另一種免疫刺激性小分子的分子靶標(biāo)是IFN基因刺激物（STING）信號通路，其由上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞（如DC和T細(xì)胞）表達(dá)。早在2008年，邁阿密米勒醫(yī)學(xué)院的Barber教授就發(fā)表了一篇關(guān)于STING的研究，表明其具有識別病毒和細(xì)菌感染以及啟動機(jī)體的防御和免疫反應(yīng)的作用。

STING是人固有免疫系統(tǒng)的組分，是先天免疫的中樞調(diào)節(jié)劑，是人體對抗諸如細(xì)菌以及病毒等外界病原體入侵的第一道防線，在人體出現(xiàn)感染期間能夠被激活。當(dāng)受到刺激時，STING誘導(dǎo)I型IFN、細(xì)胞因子和T細(xì)胞募集因子的表達(dá)，并通過一系列的級聯(lián)反應(yīng)，激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，活化T細(xì)胞。

STING信號通路（圖片來源：Aduro）

最近，環(huán)二核苷酸（CDN）的硫代磷酸酯衍生物已被開發(fā)為具有增加的體內(nèi)穩(wěn)定性的STING激動劑。幾種合成的CDN或該途徑的間接小分子調(diào)節(jié)劑正在進(jìn)行臨床試驗，以作為疫苗佐劑或與ICI療法聯(lián)合，例如ADU-S100、MK-1454。

CDN的一個限制是當(dāng)前版本必須直接注射到腫瘤中。尚不清楚這些強(qiáng)效免疫刺激劑的全身給藥是否可以安全地進(jìn)行，因為許多適用于TLR激動劑的相關(guān)問題也是存在于STING激動劑。為解決這一問題，最近發(fā)現(xiàn)共價STING抑制劑可以減少STING激動劑誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子。

2018年11月7日，頂級學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)布了一篇葛蘭素史克（GSK）的科學(xué)家共同發(fā)表的科研論文，宣布他們發(fā)現(xiàn)了一個全新的STING激動劑，只需靜脈給藥，使小鼠腫瘤完全消失、且療效長久維持。

2018年12月12日，Aduro Biotech聯(lián)合制藥巨頭諾華在Cell Reports發(fā)表在研STING激動劑— —ADU-S100 (MIW815)的臨床前數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)了優(yōu)化STING激動劑治療劑量方案的重要性。該藥物是第一個進(jìn)入臨床的STING通路小分子激活劑，目前主要應(yīng)用在乳腺癌、頭頸癌、腎細(xì)胞癌以及黑色素瘤和淋巴瘤等適應(yīng)癥上。

備受諾華青睞的Aduro，會將STING打造成下一片藍(lán)海嗎？ | 醫(yī)麥猛爆料

Btk和Itk抑制劑

Tek家族激酶Bruton酪氨酸激酶（Btk）和誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶（Itk）在免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。Btk對BCR信號傳導(dǎo)和骨髓細(xì)胞活化至關(guān)重要，而Itk在促進(jìn)Th2免疫的近端TCR信號傳導(dǎo)中起作用。此外，使用Itk2/2小鼠的研究表明，Itk對轉(zhuǎn)錄因子IRF4介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞分化至關(guān)重要。

Btk和Itk的不可逆共價抑制劑— —依魯替尼（ibrutinib）可以損害Th2免疫，從而產(chǎn)生Th1偏向的T細(xì)胞區(qū)室，其有利于對某些病原體和腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞免疫；依魯替尼還可以同時減少腫瘤環(huán)境中的Treg細(xì)胞數(shù)量，然后可能會發(fā)生肆無忌憚的抗腫瘤Th1反應(yīng)。

在一項單獨的研究中，發(fā)現(xiàn)依魯替尼不僅可以增強(qiáng)體內(nèi)根除表達(dá)Btk的淋巴瘤，當(dāng)與PD-1/PD-L1阻斷相結(jié)合時，在缺乏Itk或Btk表達(dá)的乳腺癌和結(jié)腸癌中也有效。這些功效表明，至少當(dāng)與ICI組合時，依魯替尼通過增強(qiáng)腫瘤免疫力而具有獨立于其化學(xué)治療效果的抗腫瘤作用。

目前正在進(jìn)行多項臨床試驗，其中依魯替尼或acalabrutinib（Btk選擇性抑制劑）與Ab ICI療法聯(lián)合，相信應(yīng)該很快就會公布關(guān)于Btk和/或Itk抑制劑對腫瘤免疫療法的有效性信息。此外，目前的臨床前和臨床研究結(jié)果表明，更有效和選擇性的Itk抑制劑也可能在免疫組學(xué)中發(fā)揮重要作用。

SHIP1抑制劑

與Btk和Itk一樣，SHIP1最近也被發(fā)現(xiàn)作為免疫治療靶標(biāo)的新用途。SHIP抑制劑的抗癌特性首先在血液淋巴瘤中得到證實，例如多發(fā)性骨髓瘤（MM）和急性髓性白血病，其中SHIP1令人驚訝地促進(jìn)癌細(xì)胞的存活。

最初，很少考慮這些化合物可能促進(jìn)腫瘤免疫，后來用SHIP1選擇性抑制劑3AC延長每日治療時發(fā)現(xiàn)解除了NK細(xì)胞，損害了MHC不匹配的骨髓移植物排斥，并且還促進(jìn)了體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)性髓源性抑制細(xì)胞（ MDSC）和Treg細(xì)胞的擴(kuò)增，所有這些都可能導(dǎo)致腫瘤免疫控制受損。臨床前研究表明SHIP1選擇性化合物在免疫腫瘤學(xué)中具有治療潛力。

IDO抑制劑

過去十年里，產(chǎn)生N-甲?；?犬尿氨酸（一種T細(xì)胞活化的抑制劑）的酶促途徑也已經(jīng)成為大量研究的主題。這是由Van denEynde及其同事的初步觀察得出的，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)IDO，一種含有血紅素的雙加氧酶，以及它的色氨酸分解代謝途徑中的其他酶（TDO，IDO2）產(chǎn)生犬尿氨酸有助于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)測。

犬尿氨酸在腫瘤微環(huán)境中具有多種免疫抑制作用，包括剝奪TCR活化所需的色氨酸效應(yīng)T細(xì)胞，通過芳基烴受體（AHR）促進(jìn)Treg細(xì)胞功能，并通過誘導(dǎo)PD-1表達(dá)來拮抗CD8效應(yīng)功能。

因此，IDO抑制或色氨酸分解代謝途徑的其他組分已成為免疫腫瘤學(xué)中的大量努力的主題，其中一些有效的IDO抑制劑（例如，epacadostat）與Ab療法組合推進(jìn)至III期臨床試驗。

然而，最近的臨床結(jié)果令人失望，導(dǎo)致在該領(lǐng)域活躍的制藥公司緊縮。在免疫腫瘤學(xué)中，IDO抑制劑或酶的未來發(fā)展難以預(yù)測，但鑒于主要制藥公司的廣泛認(rèn)識，對該領(lǐng)域未來的擔(dān)憂似乎是合理的。

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精氨酸酶抑制劑

精氨酸分解代謝的抑制也被視為緩解腫瘤中免疫抑制的潛在方法。這是因為免疫抑制性髓樣細(xì)胞群，如MDSC和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，表達(dá)精氨酸酶1，這是一種將精氨酸分解成鳥氨酸和尿素的酶。精氨酸是在TCR復(fù)合體中表達(dá) CD3ζ鏈所必需的，因此細(xì)胞外腫瘤環(huán)境中精氨酸酶1的消耗損害了腫瘤部位的T細(xì)胞效應(yīng)功能。

精氨酸酶抑制劑的另一種作用機(jī)制涉及精氨酸的消耗，其可能通過iNOS觸發(fā)底物轉(zhuǎn)換，刺激活性氧和氮物質(zhì)的產(chǎn)生，這可能促進(jìn)免疫抑制。因此，對精氨酸酶1和iNOS的雙重抑制可能是優(yōu)選的治療途徑。

硝基氧阿司匹林類似物NCX-4016已被證明具有這種抑制作用，并可改善體內(nèi)對腫瘤的免疫應(yīng)答。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了更有效的化合物水楊酸鹽AT-38的鑒定，該化合物在體內(nèi)也顯示出抗腫瘤活性。

到目前為止，似乎還沒有針對這類化合物的臨床開發(fā)計劃，這可能是由于對關(guān)鍵生理過程如血管功能的影響。

胞外核苷酸酶抑制劑

ATP的分解代謝也可以介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

在腫瘤微環(huán)境中，Treg細(xì)胞表達(dá)胞外核苷酸酶（CD73，CD39），使ATP去磷酸化生成腺苷。腺苷與腫瘤中淋巴細(xì)胞上的腺苷A2A和A2B受體結(jié)合，并抑制它們介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞效應(yīng)功能的能力，例如細(xì)胞溶解。腺苷還可以通過與其表面上的A2A受體結(jié)合來增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制作用。已經(jīng)提出，在腫瘤微環(huán)境中存在缺氧-腺苷能軸，其中缺氧誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子（HIF-1a）可以激活上述幾種有助于腫瘤內(nèi)免疫抑制的受體。

因此，靶向外核苷酸酶（CD39，CD73）或腺苷受體（A2A或A2B）的小分子可以作為潛在的治療劑來減少腫瘤中的免疫抑制性上皮細(xì)胞。

A2A受體的拮抗劑（例如，CPI-444）或其遺傳失活，已經(jīng)顯示在弱免疫原性肉瘤模型中促進(jìn)強(qiáng)抗腫瘤CD8 T細(xì)胞應(yīng)答并改善其他鼠腫瘤模型中的ICI應(yīng)答。最初被探索用于治療帕金森病的幾種A2A拮抗劑現(xiàn)在已經(jīng)被重新用于免疫療法，并且正在臨床上進(jìn)行測試，作為單一藥劑或與ICI療法組合，包括vipadenant、SCH 420815、PBF 509、AZD4635和CPI-444。

最近報道了CPI-444的初步臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤類型中單獨/與抗PD-L1組合具有抗腫瘤活性。因此，有理由相信A2A拮抗劑可以恢復(fù)患者的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，從而改善腫瘤生長的免疫控制。實際上，A2A目前被認(rèn)為是缺氧-腺苷能軸中具有最高價值的分子靶標(biāo)。

TGF-β抑制劑

TGF-β是一種細(xì)胞因子，能夠被Treg細(xì)胞當(dāng)作免疫抑制信號，同時也是被廣泛研究的癌癥細(xì)胞因子。惡性腫瘤會釋放大量的TGF-β，使癌細(xì)胞快速分裂，同時借助調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞對它們的殺傷?？梢哉f，TGF-β兼具腫瘤免疫抑制和致癌活性。

與導(dǎo)致免疫抑制的TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相一致，TGF-β1R1激酶/Alk5的藥理學(xué)抑制可以引發(fā)免疫激活和與免疫療法的協(xié)同作用。因此，TGF-bR1激酶/Alk5抑制劑galuniseritib目前正在臨床試驗中與胰腺癌中的抗PD-L1治療（Durvalumab/Imfinzi）相結(jié)合。

此外，默克研發(fā)了雙特異性融合蛋白M7824，一端是識別結(jié)合PD-L1的抗體(M7824的PD-L1部分是基于Avelumab開發(fā)的)，另一端是靶向TGF-β的受體，能夠同時阻斷相互獨立又彼此互補(bǔ)的PD-L1通路和TGF-β通路，進(jìn)而促進(jìn)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷?，F(xiàn)已迅速進(jìn)入臨床計劃，目前共有1,316名受試者。

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基于目前通過從發(fā)現(xiàn)到臨床測試的發(fā)展連續(xù)性的各種小分子免疫療法，我們有理由保持樂觀。與基于生物學(xué)的療法一樣，這些小分子免疫療法理論上可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，并且提供了優(yōu)于生物免疫療法的固有優(yōu)勢，可以進(jìn)入更廣泛的分子靶標(biāo)、減少生物學(xué)治療所見的免疫相關(guān)不良事件等。

此外，未來開發(fā)基于小分子的免疫療法的一個重要考慮因素是經(jīng)濟(jì)學(xué)，鑒于其較低的生產(chǎn)和開發(fā)成本，小分子療法有望為更多患者提供免疫療法，無論其財富或國籍如何。

這些療法可能會作為癌癥治療中的單一療法、與生物制劑相結(jié)合或與傳統(tǒng)的癌癥療法（如化學(xué)療法和放射療法相結(jié)合），尚待進(jìn)一步確定。然而，鑒于在這個領(lǐng)域分子靶標(biāo)的廣泛性以及最近的一些失敗，有理由采取謹(jǐn)慎的選擇。

參考出處：

http://www./content/202/1/11?platform=hootsuite

https://www./