問題與數(shù)據(jù)

某研究者擬觀察某新藥的抗腫瘤效果，將70名肺癌患者隨機分為兩組，分別采用該新藥和常規(guī)藥物進行治療，觀察兩組肺癌患者的生存情況，共隨訪2年。研究以死亡為結(jié)局，兩種治療方式為主要研究因素，同時考慮調(diào)整年齡和性別的影響，比較兩種療法對肺癌患者生存的影響是否有差異。變量的賦值和部分原始數(shù)據(jù)見表1和表2。

表1. 肺癌患者生存的影響因素與賦值

表2. 兩組患者的生存情況

對數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的分析

該研究以死亡為結(jié)局，治療方式為主要研究因素，每個研究對象都有生存時間（隨訪開始到死亡、失訪或隨訪結(jié)束的時間），同時考慮調(diào)整年齡和性別的影響。欲了解兩種療法對肺癌患者生存的影響是否有差異，可以用Cox比例風(fēng)險模型（Cox proportional-hazards model，也稱為Cox回歸）進行分析。

實際上，Cox回歸的結(jié)局不一定是死亡，也可以是發(fā)病、妊娠、再入院等。其共同特點是，不僅考察結(jié)局是否發(fā)生，還考察結(jié)局發(fā)生的時間。

在進行Cox回歸分析前，如果樣本不多而變量較多，建議先通過單變量分析（KM法繪制生存曲線、Logrank檢驗等）考察所有自變量與因變量之間的關(guān)系，篩掉一些可能無意義的變量，再進行多因素分析，這樣可以保證結(jié)果更加可靠。即使樣本足夠大，也不建議把所有的變量放入方程直接分析，一定要先弄清楚各個變量之間的相互關(guān)系，確定自變量進入方程的形式，這樣才能有效的進行分析。

單因素分析后，應(yīng)當(dāng)考慮應(yīng)該將哪些自變量納入Cox回歸模型。一般情況下，建議納入的變量有：1）單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（此時，最好將P值放寬一些，比如0.1或0.15等，避免漏掉一些重要因素）；2）單因素分析時，沒有發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但是臨床上認(rèn)為與因變量關(guān)系密切的自變量。

（敲黑板：上面兩段加粗部分是重點，重點，重點?。。。?/p>

1. 數(shù)據(jù)錄入SPSS

2. Analyze→Survival→Cox Regression

3.選項設(shè)置

1）主對話框設(shè)置：

①將生存時間變量送入Time框中→②將結(jié)局變量送入Status框中→③點擊Define Event→④定義表示終點事件發(fā)生的數(shù)值（此例中為死亡，用1表示）→⑤Continue→⑥將分組因素和需要調(diào)整的變量送入Covariates框中→⑦Method選擇Forward：LR。

對于自變量篩選的方法（Method對話框），SPSS提供了7種選擇，使用各種方法的結(jié)果略有不同，讀者可相互印證。各種方法之間的差別在于變量篩選方法不同，其中Forward: LR法（基于最大似然估計的向前逐步回歸法）的結(jié)果相對可靠，但最終模型的選擇還需要獲得專業(yè)理論的支持。

2）Categorical Covariates選項設(shè)置：

①將分類變量group選入右側(cè)Categorical Covariates里，②并選擇Reference Category以First為參比（即選擇最小數(shù)值為參照組），其他按默認(rèn)選項→③Change→Continue

注意：在數(shù)據(jù)錄入時，建議將二分類變量賦值為0和1；多分類變量賦值為0、1、2、3或者1、2、3、4等，并根據(jù)以下情況設(shè)置Categorical Covariates選項：

A. 以下情況，可以不定義Categorical Covariates選項：當(dāng)自變量是二分類變量，并且賦值的差值為1，例如賦值為0和1，也不需要繪制該變量不同組間的生存曲線時。

B. A以外的情況都必須定義Categorical Covariates選項。需特別注意兩種情況：①當(dāng)自變量是二分類變量，但要在Plots選項中設(shè)置，得到不同組間的生存曲線時。比如本例中，group為二分類變量，但要觀察不同用藥組間的生存曲線，就需要在Categorical Covariates選項中定義group變量；②多分類變量時。

3）Plots選項設(shè)置：

要繪制生存曲線，①可選擇Plots Type中的Survival作為輸出的圖形，②將主要分類變量選入右側(cè)Separate lines for中，可以輸出該變量不同組間對應(yīng)的生存曲線，其他按默認(rèn)選項→Continue

4）Options選項設(shè)置：

①選擇Model Statics中的CI for exp(B)要求輸出HR值的95%置信區(qū)間，②選擇Display model imformation中的At last step（即要求僅輸出最后一步的模型），其他按默認(rèn)選項→Continue→OK

結(jié)果解讀

（1）Case Processing Summary表格給出了分析數(shù)據(jù)的基本情況，其中包括事件發(fā)生數(shù)（Event）、刪失數(shù)（Censored）和總數(shù)（Total）等信息。

（2）Categorical Variable Codings表格給出了Categorical Covariates選項中設(shè)置的變量（本例中為group）所對應(yīng)的賦值情況和頻率（Frequency）。最后一列給出了變量編碼的情況。腳注b. Indicator Parameter Coding說明了本研究中g(shù)roup變量以First為參照組（Categorical Covariates選項中的設(shè)置）。

（3）Omnibus Tests of Model Coefficients表格給出了模型中所有變量的回歸系數(shù)全為0的檢驗結(jié)果。對于本例，①Score統(tǒng)計量為5.065, P=0.024；②對數(shù)似然比檢驗χ2=5.399, P=0.020。說明模型中至少有一個自變量的HR值不為1，模型整體檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義。

（4）Variables in the Equation表格給出了參數(shù)估計的結(jié)果。結(jié)果顯示最后篩選后的模型僅包含group變量，①P=Sig.=0.029說明治療方式為影響肺癌患者預(yù)后的獨立因素。②相對危險度HR=Exp(B)=0.410，說明使用新藥的患者死亡風(fēng)險為使用常規(guī)藥物患者的0.410倍，③HR的95%可信區(qū)間（95% CI）為0.184-0.914。

（5） 生存曲線。前述Plots選項的設(shè)置要求輸出按照不同藥物分組的生存曲線。新藥組（賦值為1，綠色線條）比常規(guī)藥物組（賦值為0，藍(lán)色線條）的生存率高。值得注意的是，該圖片并未編輯，不符合給雜志投稿的要求。關(guān)于圖片的編輯此處不再展開討論。

撰寫結(jié)論

治療方式為影響肺癌的獨立因素（P=0.029）。與常規(guī)藥物相比，使用新藥的肺癌患者的死亡風(fēng)險低于使用常規(guī)藥物的患者，HR=0.410（95% CI: 0.184-0.914）。

備注

Cox回歸使用的前提是滿足比例風(fēng)險假定（PH假定），即主要研究因素（包括Covariates框中放入的其它協(xié)變量）的各層間均應(yīng)滿足PH假定。如果不滿足，則應(yīng)當(dāng)將變量放入Strata框中進行分層變量控制。

具體如何判斷各變量是否滿足PH假定，以及如何設(shè)置Strata對話框?qū)ψ兞窟M行分層控制，咱們以后再聊。