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我們離“長生不老”還有多遠(yuǎn)?抗衰老研究的八大門派

 太極道理 2018-12-25

當(dāng)你在百度搜索“抗衰老”時(shí)會(huì)出15,000,000左右個(gè)詞條,當(dāng)你在“谷歌”輸入“抗衰老”則見大概33,100,000 條結(jié)果,如此眾多紛繁的“參考”你真的有必要挑選解讀嗎?然而對(duì)抗衰老研究方向,你可能沒有特別全面的了解。


人體在增齡過程中表現(xiàn)出以形態(tài)改變、功能減退以及代謝失調(diào)為特點(diǎn)的綜合狀態(tài)稱為衰老。衰老的機(jī)體多伴有嚴(yán)重的退行性變,如肌肉萎縮、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性變等,這些年齡相關(guān)疾病在使老年人失去生活質(zhì)量的同時(shí)也給家庭和社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)。我們是否必須坦然無奈的接受“衰老”這樣的命運(yùn)安排呢?

哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系教授兼Paul F. Glenn 衰老生物學(xué)中心聯(lián)合主任David Sinclair 博士認(rèn)為衰老是一種可以治療的疾病,“人類壽命沒有最長極限”。在過去的幾百多年里,人們一直在與疾病抗?fàn)帲阎饾u意識(shí)到盡管 “衰老”不能完全被杜絕,但我們可以預(yù)防其發(fā)生,延緩其進(jìn)程。


那么“如何抗衰老?”



抗衰老是指為延緩、阻斷甚至逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的現(xiàn)象并延長壽命所采取的措施[1] 1992年,Robert Goldman 博士和Ronald Klatz博士在美國芝加哥創(chuàng)立美國抗衰老醫(yī)學(xué)科學(xué)院(A4M),A4M的成立也被認(rèn)為是抗衰老醫(yī)學(xué)(AAM)誕生的標(biāo)志,揭開了“抗衰老”嶄新的一頁??顾ダ厢t(yī)學(xué)是建立在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)上,針對(duì)由衰老所引起的各種機(jī)體紊亂、功能失調(diào)和相關(guān)疾病,進(jìn)行提前診斷、預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程的一門多學(xué)科交叉的新興醫(yī)學(xué)學(xué)科。當(dāng)前,隨著老齡化問題的日益嚴(yán)重,如何才有效的抗衰老一直是醫(yī)學(xué)探究和社會(huì)關(guān)注的主要問題之一。


“管住嘴、邁開腿”


1. 熱量限制,節(jié)食延壽


健康俗語不一定全是謬論,比如“千金難買老來瘦”,就有一定的科學(xué)依據(jù),早在1935年,已有學(xué)者首先闡述了熱量限制(CR)的理論,證實(shí)CR可以延長實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命[2]。其原理是通過限制熱量攝入,優(yōu)化代謝過程,減慢基因控制程序運(yùn)行,從而延緩衰老[3]。還有研究證實(shí),熱量限制可以引起激素水平[4]蛋白質(zhì)組水平[5]的改變。比如今年倫敦大學(xué)學(xué)院的科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn),通過限制一組名為“GATA轉(zhuǎn)錄因子(GATA TFs)的蛋白質(zhì)的活性”能夠延長果蠅的壽命?!敖档虶ATA TFs的益處”可與“能量限制延壽”相媲美。

調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物壽命的主要代謝途徑圖


1:卡路里限制是最穩(wěn)健的干預(yù),可以延長哺乳動(dòng)物的平均壽命和最大壽命??赡苁怯捎谑芸防锵拗朴绊懙耐返拇笮?,包括降低的細(xì)胞因子水平、肥胖、IIS信號(hào)、甲狀腺激素水平和脂聯(lián)素增加。

2:響應(yīng)這些變化,許多下游細(xì)胞通路被接合,包括SIRT1激活(Gray),IIS/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號(hào)(黃色)、AMPK/mTOR信號(hào)(紫色)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(綠色)。

3:這些途徑對(duì)卡路里限制的集體反應(yīng)被認(rèn)為促進(jìn)細(xì)胞的適應(yīng)性和最終壽命。激活自噬,應(yīng)激防御機(jī)制和生存途徑,同時(shí)衰減促炎介質(zhì)和細(xì)胞生長。此外,有證據(jù)表明,通過mTOR,可以通過諸如雷帕霉素等藥理學(xué)方法實(shí)現(xiàn)壽命延長。

箭頭表示方向性和刺激性關(guān)系,而鈍端線表示抑制作用。

資料來源:Barzilai N, Huffman DM, Muzumdar RH, et al. The critical role of metabolic pathways in aging


在平時(shí)日常生活中,我們可以通過適度控制飲食,即所謂的飲食限制(DR)抗衰老,延年益壽 。DR是針對(duì)總能量攝入的限制,通??s減的幅度為 30%~40%,常用的實(shí)施方法為間斷禁食。此方法已有百年歷史,是目前研究最為廣泛、證據(jù)最為充足的抗衰老方法[6]。有研究表明如果將患有嚴(yán)重衰老疾病小鼠的食量減少至原來的70%,小鼠們會(huì)表現(xiàn)得更為健康,其壽命將會(huì)延長至原來的3倍[7]。DR也能夠延長恒河猴的壽命并降低其罹患糖尿病、癌癥、心血管疾病的發(fā)病率,促進(jìn)大腦神經(jīng)元的再生。并且人類研究數(shù)據(jù)提示長期的DR能夠調(diào)節(jié)人體代謝,延緩生理性老化進(jìn)程,并降低2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、腫瘤、癡呆等年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率。DR延長壽命的內(nèi)在機(jī)制可能與mTOR信號(hào)減少,Siauins激活,呼鏈中的NAD 水平升高有關(guān)。




另外合理調(diào)整飲食也有助于延長壽命。有研究表明,全谷物飲食(包括玉米、糙米、燕麥、全麥面包等)可以降低心血管疾病相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn),有助于延長壽命[8]。長期低卡路里飲食也能延緩衰老。研究結(jié)果顯示,長期的低卡路里飲食能夠阻止與衰老相關(guān)的分子變化,但短期減少卡路里攝入不僅不能延緩與衰老相關(guān)的變化,反而還會(huì)使變化發(fā)生得更快。采用低卡路里飲食的時(shí)間越長,與年齡相關(guān)的變化發(fā)生得就越慢[9]。衰老會(huì)觸發(fā)人體中的多種分子變化,包括表觀遺傳的改變。隨著年齡的增長,DNA甲基化在基因組的某些部分會(huì)變得更加密集,而在其他部分甲基化程度又會(huì)降低。科學(xué)家們認(rèn)為通過飲食限制、合理膳食,可幫助逆轉(zhuǎn)因衰老引發(fā)的這些變化,提高預(yù)期壽命。熱量限制 低脂肪飲食=抵抗衰老。小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦細(xì)胞的一種,其驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)與衰老密切相關(guān)。有研究證實(shí)“低脂肪飲食”結(jié)合“熱量限制”阻止了老齡小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,從而抵抗衰老[10]。

 

2. 長期運(yùn)動(dòng),恢復(fù)青春


有研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為一周運(yùn)動(dòng)4-5次延緩心臟衰老。隨著年齡的增長,人的動(dòng)脈(負(fù)責(zé)輸送血液進(jìn)出心臟)容易硬化,從而增加患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。不同大小的動(dòng)脈受不同運(yùn)動(dòng)量的影響是不同的每周運(yùn)動(dòng)2-3天可能就足以使中等大小的動(dòng)脈硬化程度縮至最小,而每周運(yùn)動(dòng)4-5天才能使較大的中央動(dòng)脈保持年輕。另外心肌細(xì)胞節(jié)律性受NAD代謝水平影響,運(yùn)動(dòng)可以通過提高NAD代謝能力,保護(hù)心臟。讓較老的心臟和血管 “恢復(fù)青春”。 [11]。線粒體質(zhì)量控制對(duì)維持細(xì)胞的健康至關(guān)重要, Beth Levine (自噬研究的領(lǐng)跑人)首次證實(shí)運(yùn)動(dòng)可以改變線粒體自噬,低氧聯(lián)合運(yùn)動(dòng)可以提高骨骼肌線粒體自噬能力 [12-13]。堅(jiān)持長期適量的運(yùn)動(dòng)不僅有助于保持身材,更能幫你抵抗衰老。



心態(tài)好、睡眠飽


3. 年輕心態(tài),長生不老


除了“管住嘴,邁開腿”,健康的心理與年輕的心態(tài)亦可以抵抗衰老。長期的慢性壓力是人類衰老的重要原因之一。慢性壓力能對(duì)人的身體和精神造成刺激,破壞人體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)[14]。


B2腎上腺素受體(B2AR)依賴性調(diào)節(jié)的示意圖


B2腎上腺素受體(B2AR)依賴性調(diào)節(jié)的示意圖:DNA損傷對(duì)兒茶酚胺長期分泌反應(yīng)的影響的慢性應(yīng)激。

資料來源: Hara MR,Kovacs JJ,Whalen EJ,et a1.A stress response pathway regulates DNA damage through beta2-adrenoreceptors and beta-arrestin-1 [J].


為了應(yīng)對(duì)這一系列的精神壓力,人體會(huì)通過應(yīng)激機(jī)制以維持內(nèi)穩(wěn)態(tài),其中包括交感-腎上腺髓質(zhì)通路、下丘腦-垂體-腎上腺軸通路等。如果人體長期處于壓力刺激下,這些通路將會(huì)不斷被激活,這將引起自由基的累積和損傷,炎癥因子的持續(xù)表達(dá)和分泌,最終導(dǎo)致人體各組織器官的衰老[15]。此外,老年人由于生理和心理機(jī)能的退化,相比年輕人更難以應(yīng)對(duì)所受到的壓力。一些負(fù)性生活事件(如喪偶、疾病)也更容易發(fā)生,因此老年人更容易受到壓力的影響,更應(yīng)該重視心理上的抗衰老。目前已有研究表明,積極的情緒能夠增加人體的抗壓能力,加速人們從負(fù)性生活事件中恢復(fù),降低負(fù)性事件 所導(dǎo)致的心血管風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)對(duì)于老年人來說,積極情緒所帶來的積極效應(yīng)更為明顯[16]。每天樂呵,長壽不老。


4. 每天睡飽,延緩衰老


世界睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(WASM)將「世界睡眠日」選定在每年3月第二周的周五,提醒人們睡眠與自身健康的密切關(guān)系與重要性。睡眠與抗衰老的關(guān)系更是密不可分。一般成年人平均睡眠時(shí)間約6~8個(gè)小時(shí),不論是調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,如分泌生長荷爾蒙、壓力荷爾蒙皮質(zhì)醇,以至于免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作、新陳代謝正常排毒、修補(bǔ)皮膚及黏膜細(xì)胞等,都需要充足的睡眠。研究表明睡眠可以影響人體多種細(xì)胞如骨骼肌細(xì)胞,皮膚表皮細(xì)胞的功能,通過抑制其合成代謝,增強(qiáng)其分解代謝,推舊出新,延緩衰老。想要擁有健康、延緩老化速度,必須重視睡眠品質(zhì)[17]。想要年輕不老,記得睡飽嘍。


若是自律不好,難道要咬一口“唐僧肉”抗衰老?

5. 抗衰老物質(zhì)



合理飲食、長期運(yùn)動(dòng)、良好心態(tài)、優(yōu)質(zhì)睡眠等健康的生活方式能夠抵抗衰老,但對(duì)很多人來說并不容易執(zhí)行。隨著對(duì)衰老相關(guān)信號(hào)通路和基因的深入研究,發(fā)現(xiàn)許多藥物通過作用于衰老相關(guān)的信號(hào)通路起到抗衰老作用。較有代表性的藥物包括二甲雙胍、白藜蘆醇、NAD等。

 5.1 二甲雙胍:臨床用于治療2型糖尿病的常用藥,也是目前第一個(gè)美國FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的抗衰老藥物,近年來,陸續(xù)有研究報(bào)道二甲雙胍具有延緩低等動(dòng)物衰老的能力。有研究表明,二甲雙胍不但可以增加實(shí)驗(yàn)小鼠對(duì)胰島素的敏感性,還能顯著延長其壽命,并證實(shí)了 GHRHGH-IGF-1/insulin信號(hào)通路的抗衰老應(yīng)用前景[20]。2015年,美國FDA批準(zhǔn)了1項(xiàng)名稱為“Targeting Aging with Metformin(TAME)”的人體藥物研究,以評(píng)價(jià)是否能將二甲雙胍作為抗衰老藥物應(yīng)用于臨床[21]。今年中國研究學(xué)者[22]發(fā)現(xiàn),低劑量二甲雙胍可通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)谷胱甘肽過氧化物酶7(GPx7)的表達(dá)延緩正常人類細(xì)胞的衰老進(jìn)程。這些成果均為干預(yù)人類衰老提供了新的潛在靶點(diǎn)和思路。


二甲雙胍通過NFR2-GPX7通路延緩衰老的模型圖


二甲雙胍通過NFR2-GPX7通路延緩衰老的模型。核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2(Nrf2)是調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子。通過結(jié)合到抗氧化反應(yīng)元件(IS),Nrf2刺激廣泛的抗氧化酶的表達(dá),其中谷胱甘肽過氧化物酶7(GPX7)是一種獨(dú)特的ER定位。過氧化物酶在年輕細(xì)胞中,足夠的nrf2轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)GPX7表達(dá)以防御氧化應(yīng)激。在老細(xì)胞中,nrf2和gpx7表達(dá)減少,氧化應(yīng)激積累。小劑量二甲雙胍可促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位表達(dá)GPX7以減輕細(xì)胞衰老。

資料來源:Fang J, Yang J, Wu X, et al. Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase


     5.2 白藜蘆醇:一種多酚類化合物,可提高SIRT1的活性,維護(hù)線粒體呼吸鏈的正常功能。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇不能延長正常飲食小鼠的壽命,也可改善肥胖的代謝失調(diào)狀況,延長高脂飲食小鼠的壽命。不過對(duì)于糖耐量正常的非肥胖婦女來說,添加白藜蘆醇并不會(huì)增強(qiáng)機(jī)體的代謝功能[23],所以白藜蘆醇延壽的功效可能是對(duì)于特定人群,不是所有人



5.3 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的化合物(NAD )存在于所有活細(xì)胞中,對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和維持機(jī)體正常功能至關(guān)重要,也是維持人體年輕態(tài)的最重要物質(zhì)。如果沒有它,人將在30秒內(nèi)死亡。隨著時(shí)間推移人類和動(dòng)物體內(nèi)NAD 水平會(huì)顯著下降。哈佛醫(yī)學(xué)院衰老生物學(xué)中心的聯(lián)合主任David Sinclair團(tuán)隊(duì)不僅揭示了血管老化背后的關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)制,還發(fā)現(xiàn),提高大齡小鼠體內(nèi)NAD 水平,可逆轉(zhuǎn)大齡小鼠衰老現(xiàn)象會(huì)使它們體態(tài)和行為看起來更年輕,壽命也比預(yù)期的要長,實(shí)現(xiàn)大齡小鼠“返老還童”[24-25]。


NAD 抑制缺口內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮生長因子的敏感性圖


血管內(nèi)皮生長因子刺激在血管生成中上調(diào)DLL4配體在頂端細(xì)胞中的表達(dá),激活樹突細(xì)胞中的缺口,觸發(fā)G-分泌酶復(fù)合物切割Notch受體,從細(xì)胞膜釋放NICD,使其轉(zhuǎn)入細(xì)胞核并誘導(dǎo)。通過NAD 增壓器NMN激活SIRT1促進(jìn)VEGF刺激的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和存活。

在莖細(xì)胞中,NMN抑制NVED在VEGF/DLL4刺激和Notch靶基因激活,從而促進(jìn)發(fā)芽。血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑SU5616或阿昔替尼阻斷NMN對(duì)血管生成的影響。

資料來源: Li J, Bonkowski MS, Moniot S et al. A conserved NAD binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging. 


外源硫化氫激活SIRT1,增強(qiáng)NMN的作用圖


NAD 和H2S反向血管老化:NAD 依賴性蛋白去?;窼IRT1是從心肌細(xì)胞分泌的促血管生成的關(guān)鍵介體。

血管內(nèi)皮生長因子。經(jīng)VEGF刺激后,內(nèi)皮SIRT1抑制Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白(NICD),促進(jìn)萌發(fā),導(dǎo)致毛細(xì)血管增加。

形成、血流和肌肉灌注。年齡導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞 NAD 水平降低從而降低SIRT1活性,導(dǎo)致肌肉毛細(xì)血管密度的損失。

血流量和耐力。飼喂NAD 促進(jìn)化合物如煙酰胺單核苷酸(NMN)恢復(fù)老年小鼠內(nèi)皮細(xì)胞NAD 和SIRT1活性,增加骨骼肌毛細(xì)血管形成和血流量,并改善耐力和肌肉對(duì)運(yùn)動(dòng)的積極反應(yīng)。

通過與硫酸氫鈉(NaHS)協(xié)同處理以提高NAD 和SIRT1信號(hào)的上游成分H2S,可以進(jìn)一步增強(qiáng)NMN的作用。

資料來源:Das A, Huang GX, Bonkowski, et al. Impairment of an Endothelial NAD -H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging Cell.




目前,科學(xué)家們正試圖在人身上獲得類似的結(jié)果。有研究團(tuán)隊(duì)人群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示每天服用含有NAD 前體補(bǔ)充劑的受試對(duì)象,在兩個(gè)月的時(shí)間內(nèi),其體內(nèi)NAD 水平有持續(xù)而顯著增長[26]。哈佛醫(yī)學(xué)院Sinclair教授自己也積極參與到這項(xiàng)研究中,他每天都會(huì)服用NAD ,希望通過自己的親身體驗(yàn)證明NAD 能起作用。他的親身感受是:他不會(huì)像過去那樣出現(xiàn)醉酒后不良反應(yīng)或時(shí)差反應(yīng),他說話的語速更快了,感覺也更敏銳了,覺得自己變年輕了。隨著諸多科學(xué)家對(duì)NAD 的深入研究,可能不久后將揭曉NAD 是人們尋找已久抗衰老的“靈丹妙藥”。



5.4 其他藥物:

雷帕霉素:一種新型免疫抑制劑,通過作用于mTOR, 抑制mTOR信號(hào)通路,使其下游的mTORC1和S6K生成減少,從而發(fā)揮抗衰老作用。該藥可使小鼠的壽命延長約60%,而雷帕霉素的類似物RAD001可改善老年人的免疫衰老[18-19]。

亞精胺:一種多聚胺,可延長酵母、果蠅、小鼠的壽命,其具有誘導(dǎo)自噬的作用,可提高年老果蠅的記憶、改善小鼠的心血管健康狀況[27]。

:在臨床上被用作一種情緒穩(wěn)定劑,給予低劑量的鋰后果 蠅的壽命延長了16%,這與其激活了轉(zhuǎn)錄因子NRF2(NF-E2-related factor 2)有關(guān)。NRF-2存在于蠕蟲、 果蠅以及人類中,保護(hù)細(xì)胞免于氧化損傷。

奧替普拉:一種 NRF-2的激動(dòng)劑,可以延緩兒童早衰癥體內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老速度,給該病的治療帶來了新希望[28-29]。


抗氧化劑NRF-2抑制過早老化機(jī)理圖


資料來源: Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. Repression of the antioxidant NRF2 pathway in premature aging


抗氧化劑:懷孕的大鼠服用抗氧化劑,其后代的衰老速度明顯慢于正常飲食母鼠的后代[30]。

培維索孟(pegvisomant):一種為抗癲癇藥,因其能夠抑制GH/IGF-1軸,具有抑制衰老相關(guān)疾病的潛力[31]

J147:是一種在研的“不老長壽藥”(elixir) ,先前已被證明能夠在小鼠中治療阿爾茨海默癥,逆轉(zhuǎn)衰老。今年年初,有科學(xué)家獲得重要進(jìn)展,解開了圍繞J147的一個(gè)謎團(tuán),即它是如何發(fā)揮抗衰老等作用的。他們證實(shí)J147與線粒體中的一種蛋白質(zhì)相結(jié)合,從而使衰老細(xì)胞、小鼠和果蠅看起來更年輕。

但是這些研究中:無論是雷帕霉素還是亞精胺等,目前都缺乏充足的臨床證據(jù)來證明其在人體中的抗衰老作用。


還有這些高大上的方式抗衰老


6. 腸道“菌寶寶”可輔助抗衰老


  腸道菌群,又被譽(yù)為人類的“第二基因組”,其參與許多重要的生理功能,如食物的消化、新陳代謝、免疫 反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群還與一些精神疾病,如焦慮、抑郁、自閉、精神分裂及神經(jīng) 退行性疾病的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)[33]。有研究證實(shí),不同年齡段的老年人以及不同健康狀態(tài)的老年人腸道茵群分布都存在明顯差異。而有學(xué)者通過植入雙歧桿菌可以延長實(shí)驗(yàn)鼠壽命,改善老年鼠健康狀況,為應(yīng)用益生茵進(jìn)行人體延緩衰老提供了依據(jù)[34]。



最新研究報(bào)道[35],給果蠅喂食了益生菌和一種叫做Triphala的草藥補(bǔ)充劑(富含多酚),這使得果蠅的壽命延長了60%,并且能夠保護(hù)果蠅免受與衰老相關(guān)的慢性疾?。ㄈ缫葝u素抵抗增加、炎癥和氧化應(yīng)激)的危害,他們認(rèn)為單一的益生菌配方能夠同時(shí)作用于多個(gè)生物化學(xué)信號(hào)通路,從而產(chǎn)生廣泛且有益的生理作用。目前,美國首家“糞便銀行”O(jiān)penBiome正與多家醫(yī)院合作研發(fā)糞便膠囊,通過膠囊形式口服“糞菌”可能成為抗衰老的一種新方法。


腸道微生物宿主通訊機(jī)制影響衰老因素的模型圖


腸道微生物宿主通訊機(jī)制影響衰老因素的模型。腸胃微生物通過直接和間接與代謝、炎癥和氧化應(yīng)激通路聯(lián)系。這三個(gè)維度的生理變化是交叉調(diào)節(jié)的,同時(shí)作用。腸道微生物的作用使其在衰老和與年齡相關(guān)的慢性疾病中具有強(qiáng)大的影響力。

縮寫:胰高血糖素樣肽(GLP)- 1,胰島素受體(IR),胰島素受體底物(IRS)- 1,磷酸肌醇3-激酶(PI3K),蛋白kinase B(Akt),雷帕霉素靶(Tor),F(xiàn)orkhead Box

O蛋白(Fox)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)、acetyl CoA carboxylase(ACC)、脂肪

酸性合成酶(Fas)、緊密連接蛋白(TJPS)、脂多糖(LPS)、Toll樣受體(TLR)4、核

活化B細(xì)胞(NF-KB)、活化蛋白(AP)- 1、腫瘤壞死因子的因子κ輕鏈增強(qiáng)子(TNF)-α,白細(xì)胞介素(IL)- 6,T輔助(Th)17,AMP活化蛋白激酶(AMPK),過氧化物酶體增殖物激活的受體γ共激活因子(PGC)- 1α,sirtuin(SIRT),活性氧(ROS)。

資料來源:Westfall S, Lomis N, Prakash S. Longevity extension in Drosophila through gut-brain communication.

 

7. 自體細(xì)胞活性物質(zhì)


自體細(xì)胞活性物質(zhì)是指從人體自身血液獲取的通過分離、濃縮、提取等技術(shù),經(jīng)科學(xué)驗(yàn)證具有治療或美容作用的血液濃縮制品。通過局部注射或者外用自體細(xì)胞活性物質(zhì),促進(jìn)局部組織修復(fù)、再生,以改善衰老征象,可達(dá)到局部年輕化、治愈疾患及延緩衰老等目的。隨著制備方法的不斷改進(jìn),自體細(xì)胞活性物質(zhì)經(jīng)歷了從第1代的富血小板血漿(PRP),到第2代的富血小板纖維蛋白(PRF),直至最新的濃縮生長因子(CGF),CGF富含更高濃度的生長因子和CD34 細(xì)胞,表現(xiàn)出更好的骨組織、軟組織及皮膚的再生能力[36-37]。目前,自體細(xì)胞活性物質(zhì)已廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)、口腔種植、骨折愈合、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)及整形美容等多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,不過在抗衰老領(lǐng)域的應(yīng)用尚缺乏長期療效報(bào)道


近年來基因重編程技術(shù)在抗衰老中研究也變得較為炙熱,在體外,山中因子可使成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞,后者具有無限分裂的能力。在體內(nèi),通過短時(shí)間利用山中因子修改表觀遺傳學(xué)標(biāo)記,不僅可以使早衰小鼠的器官功能得到改善,并且可使其壽命延長30%,還能提高正常老年小鼠肌肉和胰腺組織的再生能力[38]。


基因重編程延緩衰老圖

資料來源:Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, et al. In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming


HOX基因中的 Hoxa9被發(fā)現(xiàn)在老年時(shí)被重新激活,可損害小鼠肌肉干細(xì)胞功能,從而降低其骨骼肌再生能力;通過藥物抑制引起Hoxa9激活的表觀遺傳修飾,可以恢復(fù)小鼠骨骼肌的再生能力[39]。衰老伴隨的表觀遺傳修飾是基因重編程的重要靶點(diǎn)。除了核基因組,以線粒體基因組為治療靶點(diǎn)的線粒體捐贈(zèng)技術(shù)不僅可避免致病性突變的傳遞,還能通過線粒體的非致病性差異影響機(jī)體衰老的速度[31]。


衰老最直觀的表征是皮膚起皺、松弛、暗沉??茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn),這種“起皺”還發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)部, 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),核膜“起皺”是因?yàn)槿狈σ环N化合物——lamin,一種以多種形式存在的細(xì)胞蛋白。


8. 細(xì)胞祛皺劑


細(xì)胞內(nèi)部起皺是衰老的表現(xiàn)圖


圖a:青年和老年小鼠肝切片。年輕肝臟的細(xì)胞核呈圓形(頂面板),而老年肝臟的細(xì)胞核形狀不規(guī)則。

圖b:用蘇木精和曙紅染色的年輕和老年小鼠的代表性肝切片。脂質(zhì)在組織切片中,通過在老肝臟(箭頭、底面板)中存在脂滴來明顯積累。

資料來源:Kopcllick JJ.Lessons learned from studies with the growth hormone receptor[J].Growth Horm IGF Res


雖然對(duì)于細(xì)胞核膜而言,并沒有“去皺膏”,但科學(xué)家們想到一個(gè)可能的策略:利用病毒去除皺紋,使膜表面重返平滑,從而恢復(fù)細(xì)胞的功能(類似于年輕的時(shí)候)[41]。


小結(jié)



衰老是一個(gè)慢性持久的過程,抗衰老也必定不能一蹴而就。就目前已知的抗衰老方法,我們不能完全杜絕衰老,但可以預(yù)防其發(fā)生,避免其加快。其最安全有效的莫過于健康的生活方式,即適量飲食、食用健康食物、適當(dāng)體育鍛煉、保證充足睡眠等。權(quán)威研究表明合理的生活方式可以讓女性壽命延長約14年,男性延長12年左右[42]。另外吃一些藥物或保健品或許可以事半功倍地輔助延年益壽,不過大部分藥物如尚處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段,缺乏人群研究的依據(jù)。


隨著基礎(chǔ)、臨床以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展,“靈丹妙藥”的研發(fā), 終將,歲月雖蹉跎,而青春不流逝,人們可以“長生不老”,“返老還童”過上更長久,更健康的生活!


資料來源:Larrick JW, Mendelsohn AR .Finally, a Regimen to Extend Human Life Expectancy. Rejuvenation Res.


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