既往研究顯示，洋地黃不能減少病死率，在新近的慢性心衰指南中地高辛的治療地位有所下降，且地高辛的有效治療劑量與中毒劑量甚為接近，這就給我們的臨床醫(yī)師帶來了些許困惑，也從一定程度上導(dǎo)致了臨床使用地高辛的一些誤區(qū)，既有該用而不敢用，也有過度使用。

怎樣才能把這個百年老藥用到恰到好處？今天我們從作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥物代謝、藥物相互作用溫故而知新，理性看待目前頗有爭議的地高辛，力爭更合理的使用地高辛。

教授講解，精彩紛呈

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正性肌力作用

地高辛可以有效的加強(qiáng)心肌收縮力，機(jī)制主要是通過抑制心肌細(xì)胞膜Na+--k+--ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)外鈉離子及鉀離子主動偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)受損，造成細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度，增高的鈉離子則通過鈉鈣交換的方式移除細(xì)胞內(nèi)，這樣提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度以激動心肌收縮蛋白，達(dá)到增加心肌收縮力的作用。

負(fù)性變時作用

直接抑制心肌電活動同時通過興奮迷走神經(jīng)，從而降低竇房結(jié)自律性；同時該藥物還通過減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長其有效不應(yīng)期，最終起到負(fù)性變時的作用。

隨著對心衰的病理生理的深入研究，心衰的治療由70年代的“血流動力學(xué)階段”，“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”治療，但這樣的治療方案卻未能帶來死亡風(fēng)險(xiǎn)的下降，到了90年代進(jìn)入“神經(jīng)體液阻斷階段”明顯降低了心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，再到今天的“調(diào)節(jié)神經(jīng)體液階段”。

在這漫漫歷史長河中，臨床醫(yī)師對地高辛是又愛又恨。戲稱對心衰病人使用洋地黃制劑是“疲馬加鞭”，認(rèn)為使用地高辛“有害無益！”果真如此嗎？

 地高辛?xí)蔀閴嚎濉榜橊劇钡淖詈笠桓静輪幔孔屛覀儚乃幮W(xué)的角度來探討這個問題。

正性肌力的作用是增加心肌氧耗的，但是同時因增加心排量，可消除心衰患者交感神經(jīng)作用，導(dǎo)致體循環(huán)阻力降低，在抵消藥物本身所帶來的縮血管作用的同時，使心肌張力降低，心室腔縮小，加之其負(fù)性變時作用可減慢心率故其總的效應(yīng)是降低心肌氧耗，而達(dá)到改善心肌功能的作用。

對于正常個體地高辛具有明顯增強(qiáng)心肌收縮力的作用，但是對于心輸出量卻無明顯提高。其原因可能同全身血管阻力在使用藥物后同時升高相關(guān)。而對于收縮功能降低或高中心靜脈壓的竇律患者，該藥卻有效增加左室輸出量，同時降低肺楔壓，對靜息及運(yùn)動時的心輸出有一定的增加。

地高辛有加強(qiáng)房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)的作用，也解釋了為什么地高辛不能用于預(yù)激綜合征伴心房纖顫/房撲的患者。

對于肥厚梗阻型心肌病患者禁用地高辛的原因是因?yàn)檎约×ψ饔脤?dǎo)致左室流出道同主動脈內(nèi)外壓力階差的增加，進(jìn)行性減少心輸出，故也是禁用的。

地高辛為毛花洋地黃提純物。具有排泄快而蓄積性較小的特點(diǎn)?？诜蠼?jīng)小腸上部吸收，吸收不完全，也不規(guī)則，吸收率為75%。生物利用度為：60%--80%，起效時間為0.5—2小時，血漿濃度達(dá)峰時間2—3小時，獲最大效應(yīng)時間為4—6小時。半衰期為36小時。吸收后廣泛分布于各組織，部分經(jīng)膽道吸收入血，形成腸肝循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率為20%--25%，表觀分布容積為（Vd值）6—10L/kg（Vd值大，提示該藥分布廣或藥物與生物高分子有大量結(jié)合，亦或兩者兼有）。地高辛主要以原型形式由腎臟排出。腹膜透析或血液透析不能清除體內(nèi)的地高辛。通常情況下維持量的地高辛每日頓服約1周左右可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度。

2016AHA關(guān)于藥物相互作用的科學(xué)申明中特別強(qiáng)調(diào)：相關(guān)研究顯示由藥物相互作用所導(dǎo)致的入院率在2.8%左右，而實(shí)際數(shù)據(jù)可能比這更高，因?yàn)樗幬锉旧淼母弊饔醚谏w了由藥物相互作用所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

臨床上我們關(guān)注液體間的配伍禁忌，而對于口服藥間是否存在配伍禁忌的問題我們時常忽略。藥物相互作用致其中一種藥物血藥濃度升高，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增多，甚至藥物中毒；相反的血藥濃度降低，可導(dǎo)致藥效降低以及用藥成本增加。

地高辛中毒同血藥濃度呈正相關(guān)；同時該藥治療劑量同中毒劑量差值小。因此地高辛同其他藥物間的相互作用應(yīng)在臨床應(yīng)用中加以注意。我們總結(jié)出一些可影響地高辛血藥濃度的心內(nèi)科常用藥物。

可增加地高辛血藥濃度藥物

a.胺碘酮、異搏定、心律平 同上述藥物合用時科室地高辛濃度升高60%左右。其中胺碘酮通過將地高辛從心肌細(xì)胞結(jié)合處置換出來從而達(dá)到升高地高辛血藥濃度的作用；

b.非甾體類抗炎藥，鈣離子拮抗劑 則降低地高辛的清除率；    

c.哌唑嗪、卡托普利、替米沙坦、安體舒通、氨苯喋啶 安體舒通同氨苯喋啶通過降低地高辛腎排泄，而致地高辛濃度升高；

d.阿托伐他汀 是臨床極廣泛使用的心血管疾病預(yù)防藥物，該藥也是唯一同地高辛產(chǎn)生相互作用的藥物，研究顯示更高劑量的他汀使用者，更易發(fā)生地高辛中毒。

可降低地高辛血藥濃度藥物

奧美拉唑、消膽胺、巴比妥、苯妥英鈉、保泰松（類風(fēng)關(guān)治療）、安妥明（降甘油三脂）、柳氮磺吡啶

或增加心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

與β-腎上腺素受體阻滯劑類型的降壓藥物、去甲腎上腺素神經(jīng)末梢阻斷藥、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、間羥胺等藥物合用時。

警惕電解質(zhì)及酸堿紊亂

對于可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡的藥物如：排鉀利尿劑、脫水劑、鈣劑、碳酸氫鈉等藥物合用時，需注意監(jiān)測電解質(zhì)及酸堿平衡情況。避免因電解質(zhì)及酸堿紊亂可能導(dǎo)致的地高辛中毒。

回顧上述指南，不難看出在僅房顫控制心室率上對于地高辛的推薦較為積極，而對于心衰患者的治療指南對地高辛的推薦等級及證據(jù)級別均較低。特別是針對竇性節(jié)律的患者。

成人常用劑量丨

口服：0.125-0.5mg，每日一次，7天可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；若需快速負(fù)荷量，可每6-8小時0.25mg，總量0.75-1.25mg/天；后以0.125-0.5mg維持。

小兒常用劑量丨

口服：本品總量，早產(chǎn)兒0.02-0.03mg/kg；1歲以下新生兒0.03-0.04mg/kg；1歲-2歲，0.05-0.06mg/kg；2-5歲，0.03-0.04mg/kg;5-10歲，0.02mg-0.035mg/kg；10歲及以上兒童，照成人常用量；本品總量分3次或每6-8小時給予。維持量為總量的1/5-1/3，分2次，每12小時1次或每日1次。

對于小嬰幼兒（尤其早產(chǎn)兒）需仔細(xì)滴定劑量和密切監(jiān)測血藥濃度和心電圖。有研究證明，地高辛逐日給予滴定劑量，經(jīng)6-7天能在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的濃度而發(fā)揮全效作用，因此，病情相對穩(wěn)定且不急又易中毒者，可逐日按5.5ug/kg給藥。

老年患者丨

0.125mg/天，即可達(dá)到較好效果，且較少發(fā)生中毒；若肝腎功能正常者亦可0.25mg/天，服用3天后調(diào)整為0.125mg/天維持。

腎功能異常者丨

Ccr 10-25ml/min 0.125mg/天

Ccr 26-49ml/min 0.187mg/天

Ccr 50-70ml/min 0.25mg/天

目前對于地高辛血藥濃度的建議主要遵循DIG研究，其參考治療濃度維持在0.5—1.0ng/ml。建議腎功能異常者定期動態(tài)監(jiān)測地高辛血藥濃度為宜。