8月14日發(fā)表在PNAS上的一項研究，來自哈佛大學(xué)的古人類學(xué)家Ian Wallace和Daniel Lieberman及其同事研究了近2600具保存在研究或教學(xué)中的骨骼，自1940年以來，膝蓋骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率已經(jīng)增加了一倍多，從6%上升到16%。

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是臨床上一種常見的慢性骨關(guān)節(jié)疾病，具有膝關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生等特點，有一定的致殘性。目前該病的發(fā)生與衰老、炎癥、關(guān)節(jié)過度使用及遺傳等因素相關(guān)。

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在美國45歲以上的人中，有近20%的人患有膝蓋骨關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)軟骨破裂；隨著年齡的增長，該疾病的患病幾率也會增加?？茖W(xué)家們長期以來懷疑，這一數(shù)字在最近幾代已經(jīng)上升了。因為大多數(shù)美國人的壽命比他們的祖父母長，研究人員推測，人口老齡化可能是罪魁禍首之一。另一個關(guān)節(jié)勞損的嫌疑犯是肥胖，目前美國超過三分之一的成年人都有肥胖問題，而上世紀60年代初這一比例為13%。

據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查研究顯示，目前全世界骨關(guān)節(jié)病患者已超過4億。在亞洲地區(qū)，每6個人中就有1人在一生的某個階段患上骨關(guān)節(jié)炎疾病。骨關(guān)節(jié)炎疾病多發(fā)于中老年人，且女性多于男性。

我國的骨關(guān)節(jié)炎患者超過人口總數(shù)的10％，多達1億以上，膝關(guān)節(jié)炎致殘率全球第二，且發(fā)病率隨年齡增加而增高，防控形勢嚴峻。

膝關(guān)節(jié)炎儼然已是現(xiàn)代人的通病，以膝關(guān)節(jié)炎為例，青春期軟骨厚度為2.5公分，隨著年齡增長、使用頻繁而逐漸變薄，到55歲時一般只剩下0.5公分，若有外傷或長年負重者，軟骨可能更薄，甚至有破裂、骨刺的產(chǎn)生。

目前的主要治療以對乙酰氨基酚、NSAIDs 類藥物、潤滑劑及類固醇激素關(guān)節(jié)腔注射、軟骨保護劑為主，但這些治療方法的療效有限，且不能阻止疾病的進展。

隨著干細胞研究的深入以及生物工程技術(shù)的普遍應(yīng)用，越來越多的研究者在探索這些技術(shù)方法在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域中的應(yīng)用可行性，通過基礎(chǔ)研究和臨床試驗，試圖找到修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨、恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的方法。這些方法也逐漸展現(xiàn)出較為樂觀的應(yīng)用前景。

▆ 體外培養(yǎng)擴增MSCs修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨

由于MSCs具有多向分化潛能和高增殖特性，取材容易，組織相容性好，表型穩(wěn)定等優(yōu)點，在擴增過程中可保留其干細胞特性，促進軟骨細胞增生。最近發(fā)現(xiàn)其還有營養(yǎng)、抗炎、抗免疫特性，因此MSCs是可用于關(guān)節(jié)軟骨細胞治療來源的另一選擇。

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)擴增培養(yǎng)后的MSCs能夠修復(fù)軟骨和軟骨下骨，并能控制繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎進展。近年來，不斷有MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進入臨床試驗階段。Soler等開展了一項系列臨床試驗，將自體MSCs進行體外擴增培養(yǎng)后注入體內(nèi)，結(jié)果在損傷區(qū)域出現(xiàn)再生軟骨，并因此認為這一療法安全可行。

▆ MSCs分化調(diào)節(jié)和軟骨細胞生長控制

正常關(guān)節(jié)軟骨細胞能夠在機體內(nèi)形成穩(wěn)定的軟骨組織，并且能夠?qū)寡苌伞⑩}化及軟骨內(nèi)成骨。對用于骨關(guān)節(jié)炎軟骨修復(fù)的再生軟骨細胞來說，這些都是其需要具備的特性。然而目前維持軟骨細胞穩(wěn)定性的分子機制仍不明確。

曾有學(xué)者應(yīng)用經(jīng)典微團/微粒高細胞密度平板進行體外實驗，觀察MSCs軟骨分化，試圖重啟軟骨化級聯(lián)反應(yīng)，而這種方法所誘導(dǎo)的是一種“非自然”的分化途經(jīng)。結(jié)果除了出現(xiàn)透明軟骨標志物的表達外，還同時發(fā)現(xiàn)了纖維軟骨和肥厚性軟骨。纖維軟骨的主要特征是以Ⅰ型膠原纖維為主，機械性能較透明軟骨差，且隨時間推移更容易發(fā)生退變。

▆ 細胞因子對干細胞軟骨化的影響

MSCs具有多向分化潛能，在關(guān)節(jié)組織內(nèi)同時具有成骨和成軟骨特性。實際上，在調(diào)節(jié)干細胞向軟骨細胞分化的過程中，在各個不同的生物階段MSCs分化受到許多因素影響，如細胞因子、激素、生長因子等。不僅僅是在分化過程中，還包括細胞增殖、凋亡以及維持細胞穩(wěn)定性這些過程中，細胞因子都顯得尤為重要。

▆ 干細胞植入方法

要成功實現(xiàn)干細胞治療，除合適的細胞來源及對細胞成軟骨過程的精確調(diào)控外，還需要選擇合適的植入方法。

細胞治療模式圖。細胞、信號分子、支架是實現(xiàn)細胞治療修復(fù)軟骨的三個重要因素

將干細胞以最恰當?shù)姆绞剿腿腙P(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生最大化的治療效果。目前在臨床試驗中主要采取的方法包括直接植入MSCs細胞和載MSCs支架植入等方式，在膝關(guān)節(jié)內(nèi)植入MSCs或混合有細胞因子、生長因子的MSCs。

載MSCs支架植入

支架是向移植細胞所在微環(huán)境提供營養(yǎng)的一種載體，按其構(gòu)成材料不同可分為膠原蛋白、纖維、透明質(zhì)酸等多種類型。經(jīng)常被用來作為細胞基質(zhì)，構(gòu)成細胞微環(huán)境的細胞載體。在MSCs 的研究興起之前，就有研究者嘗試利用支架技術(shù)裝載體外培養(yǎng)的軟骨細胞植入體內(nèi)，使細胞與支架材料達到高效復(fù)合。Kayakabe 等曾報告用透明質(zhì)酸凝膠海綿作為載體向兔關(guān)節(jié)內(nèi)移植自體骨髓MSCs，能夠有效修復(fù)損傷的關(guān)節(jié)軟骨，移植12周后可以在損傷的關(guān)節(jié)軟骨周圍觀察到類似修復(fù)后的關(guān)節(jié)軟骨。

局部注射MSCs

局部應(yīng)用MSCs有許多優(yōu)點，不僅能夠強化關(guān)節(jié)修復(fù)，還可減緩骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的退變，同時也是治療骨關(guān)節(jié)炎最簡單易行的方法。Centeno 等通過24周的MRI跟蹤監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，植入自體MSCs能夠刺激軟骨生長，減輕退變關(guān)節(jié)的疼痛癥狀。

混合注射

混合注射即干細胞聯(lián)合生長因子、細胞因子與支架混合植入，通過植入混合有細胞因子或生長因子的支架來提高療效。Mrugala等在含有綿羊MSCs的纖維蛋白凝膠里添加或不添加殼聚糖和TGF-β3移植到骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)植入添加了殼聚糖和TGF-β3的綿MSCs 能夠產(chǎn)生治療效果。

富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是一種富含TGF-β、血小板源性生長因子等軟骨化生長因子的自體組織，可被用來作為治療軟骨損傷的組織來源［60］。臨床研究證實使用富血小板纖維蛋白凝膠治療后膝關(guān)節(jié)功能改善，經(jīng)MRI證實能夠修復(fù)損傷，且修復(fù)組織與原關(guān)節(jié)面軟骨組織相容性好。Seo等發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用雙層凝膠/β-磷酸三鈣與干細胞、軟骨細胞、BMP-2 和PRP治療馬距骨軟骨損傷，能夠刺激軟骨再生。

▆ 應(yīng)用干細胞治療的臨床研究

隨著細胞治療技術(shù)用于動物和體外實驗的證據(jù)不斷增多，采用基于軟骨細胞和間充質(zhì)干細胞的組織工程技術(shù)修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷、實現(xiàn)軟骨再生已經(jīng)顯示出良好的前景，一些臨床試驗也在逐漸開展。盡管各項研究存在方法學(xué)差異，療效評價體系也不盡相同，但臨床療效整體令人滿意，患者癥狀得到明顯改善。

國外學(xué)者進行了一項單中心隨即對照單盲研究，將14例患者分為兩組，比較MSCs與自體軟骨細胞植入兩種方式的修復(fù)效果，于手術(shù)后3、6、12、24個月評估修復(fù)情況。結(jié)果證實兩組臨床評估均較術(shù)前改善，在所有隨訪時點MSCs處理組功能恢復(fù)更明顯。MSCs治療組在膝關(guān)節(jié)損傷與骨關(guān)節(jié)炎評分（kenn injury and osteorthritis outcome score,KOOS）中的疼痛、癥狀、日常生活及運動活力、生活質(zhì)量等子項目評分和術(shù)后6個月時的視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)明顯優(yōu)于后者,術(shù)后24個月復(fù)查MRI提示全部病例均移植成功，因此他們認為給予間充質(zhì)干細胞的治療技術(shù)能夠有效加速軟骨缺損的修復(fù)。

2014年韓國學(xué)者Jo等2×108個患者自體脂肪來源間充質(zhì)干細胞經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射治療早期骨關(guān)節(jié)炎，注射后MRI、關(guān)節(jié)鏡和組織學(xué)檢查磨損處軟骨再生明顯。再生的軟骨具有透明樣軟骨組織學(xué)特點，患者臨床癥狀得到明顯改善，疼痛減輕或消失，且未見明的顯毒副作用。

2015年日本學(xué)者Srkiya等應(yīng)用患者自身的滑膜來源間充質(zhì)干細胞移植治療骨關(guān)節(jié)炎，獲得了明顯的治療效果。

浙江湖州市第三人民醫(yī)院對照了透明質(zhì)酸鈉與UC-MSCs治療中重度膝骨關(guān)節(jié)炎后得出結(jié)論，UC-MSCs移植治療嚴重膝骨關(guān)節(jié)炎較透明質(zhì)酸鈉能更快速、更顯著、更持久地減輕關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。

研究人員將臍帶間充質(zhì)干細胞和玻璃酸鈉注射至骨關(guān)節(jié)炎患者受損組織內(nèi)。經(jīng)過一段時間的觀察結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細胞聯(lián)合玻璃酸鈉修復(fù)骨關(guān)節(jié)炎缺損的效果十分明顯，缺損部位檢測到新生軟骨信號，軟骨缺損部位重新覆蓋了白色軟骨樣組織，新長出的軟骨組織與自身軟骨組織結(jié)合緊密，較光滑，有軟骨光澤，且結(jié)構(gòu)與正常軟骨類似。

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院觀察臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞移植治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎臨床療效。研究小組從2011年9月～2013年3月篩選該院住院的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者12例，隨機分為治療組和對照組各6例。治療組進行臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞移植治療，對照組關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉。

研究顯示，臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞移植治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎可明顯改善膝關(guān)節(jié)疼痛及功能，可能成為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療的新方法。

參與者中71名接受自體MSCs注入，接下來的94名接受自體MSC與纖維蛋白膠支架植入。其中，52名在注射組的患者和63名在植入組的患者同意后續(xù)關(guān)節(jié)鏡評估。對所有的病人，干細胞取自脂肪組織，準備好的干細胞平均值為4.01×10６ 。結(jié)論：本項對膝骨關(guān)節(jié)炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞能夠?qū)窍リP(guān)節(jié)炎產(chǎn)生顯著的改善，尤其是在關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)植入者中。

間充質(zhì)干細胞在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療中已經(jīng)展現(xiàn)出更快速、更顯著、更持久地減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能的特點，期待更高證據(jù)水平的研究和更有突破性的細胞治療技術(shù)，進一步推動這一技術(shù)的發(fā)展。返回搜狐，查看更多