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圖片來源：UNIVERSITY OF ROCHESTER MEDICAL CENTER 人類胚胎發(fā)育過程中重要的一環(huán)就是性分化，完整發(fā)育的性腺決定著胎兒的性別。Y染色體一度被認(rèn)為是男性睪丸發(fā)育的決定因素，但是一些胎兒即使有Y染色體也會發(fā)育成女性。以往的研究指出這是DNA調(diào)控元件影響的結(jié)果，而在最近的Nature Communication期刊上，墨爾本大學(xué)的科學(xué)家進(jìn)一步明確了調(diào)控機(jī)制：他們在性發(fā)育異?；颊咧邪l(fā)現(xiàn)，有3個DNA增強(qiáng)子直接控制著胚胎性發(fā)育這一過程。 撰文丨楊心舟 染色體決定性別？ 正常人的體細(xì)胞包含46條染色體，從1902年麥克朗發(fā)現(xiàn)性染色體以來，科學(xué)界就認(rèn)為性染色體負(fù)責(zé)決定個體的性別。他們將這兩個不對稱染色體中較大的稱作X染色體，小的稱作Y染色體。有兩條X染色體的胚胎就會發(fā)育成女孩，而X-Y染色體組合的則會發(fā)育成男孩。Y染色體在其中起到的關(guān)鍵作用就是能夠促進(jìn)男性性腺的發(fā)育。 性腺形成是胚胎發(fā)育過程中的重要一環(huán)，這一過程會受到體內(nèi)基因與表觀遺傳的精密調(diào)控。性腺的發(fā)育方向包括睪丸和卵巢，擁有何種性腺就決定著胚胎的性別。但是有一類性發(fā)育異常（DSD）患者卻并不遵循這一規(guī)則，最常見的癥狀就是先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH），這些患者擁有兩條X染色體，但是新生兒卻可能同時擁有男女性特征。另外一種就是雄激素不敏感綜合征（AIS），這些人有Y染色體，但是卻展現(xiàn)出女性的外表，很多到青春期才發(fā)現(xiàn)自己從基因組上來說不是女生。 這些人擁有Y染色體，卻表現(xiàn)出女性特征。在性發(fā)育異常中被歸類為雄性激素不敏感綜合征（AIS）。圖片來源：soc.ucsb.edu 沒有Y染色體的女性可以長出雄性特征的睪丸，有Y染色體的男性卻出現(xiàn)睪丸發(fā)育障礙，甚至發(fā)育出卵巢。究竟哪些基因在控制著性發(fā)育過程呢？ “男子漢”基因 最早從上世紀(jì)60年代，科學(xué)界就開始圍繞“男子漢”基因展開了研究，試圖從基因?qū)用娼议_男生不同于女生的原因。1990年，來自澳大利亞的Grave和英國的Badge確定了Y染色體上決定性別的基因——SRY基因，其對男性個體有重要作用。 SRY全稱為sex-determining region Y ，也被稱作睪丸決定因子。包括人類在內(nèi)的大多數(shù)哺乳動物，睪丸的發(fā)育會受到Y(jié)染色體上的SRY基因控制。其編碼的蛋白具有DNA結(jié)合能力，通常與SOX基因家族起結(jié)合作用，并調(diào)節(jié)相關(guān)SOX基因的表達(dá)。其最經(jīng)典的結(jié)合對象就是SOX9基因——一種調(diào)控睪丸發(fā)育的最重要基因。除了促進(jìn)男性特征性腺的發(fā)育，SRY也會阻止女性性腺的形成，SRY或者SOX9的突變，都會造成性發(fā)育異常的病癥出現(xiàn)。 雖然女性沒有Y染色體，但無論男女都會表達(dá)SOX9基因。即使染色體組沒有問題，SOX9表達(dá)水平不穩(wěn)定，男女都會出現(xiàn)性發(fā)育異常。常見的就是46XX（染色體組正常的女性）因為SOX9表達(dá)過高發(fā)育出男性性腺，或者46XY（染色體組正常的男性）因為SOX9表達(dá)過低，導(dǎo)致睪丸發(fā)育異常，因此缺乏睪酮從而顯現(xiàn)出女性特征。這兩個基因可以一定程度上解釋性發(fā)育異常出現(xiàn)的原因，但并不是全部。 SOX9蛋白結(jié)構(gòu)。圖片來源：Wikipedia 近些年來的研究已經(jīng)揭示，除了SRY，SOX9基因的表達(dá)通常還會受到一些調(diào)控元件的影響，這是一類被稱作增強(qiáng)子的DNA區(qū)域，它們可以極大地提高對應(yīng)基因的表達(dá)量，但是由于本身并不位于編碼基因區(qū)域很容易被忽略。有些增強(qiáng)子甚至可以在SOX9上游轉(zhuǎn)錄起始的位置就開始對其影響。該研究的作者Andrew Sinclair表示，人類只有10%的DNA序列有編碼基因功能，其余90%的DNA被稱作“垃圾DNA”或者“DAN暗物質(zhì)”，盡管它們都沒有直接編碼的基因，但是卻對其他基因的活性有重要的調(diào)控作用。 DNA“暗物質(zhì)” 在此前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，SRY會作用于一類被稱作TESCO的SOX9增強(qiáng)子上，研究者認(rèn)為SOX9啟動表達(dá)后就會依賴TESCO來自行調(diào)節(jié)表達(dá)量，完成性腺發(fā)育。在人類中SOX9的表達(dá)量下降至50%，就會引起男性（XY）向女性的性特征轉(zhuǎn)變。2017年來自英國的研究團(tuán)隊利用CRISPR技術(shù)敲除了小鼠胚胎中的TESCO，直接使SOX9的表達(dá)量平均下降了50%，但是小鼠中并沒有出現(xiàn)性特征反轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。這說明一個增強(qiáng)子似乎不足以完全影響SOX9的表達(dá)，對性腺發(fā)育也沒有起決定性作用。 就在最近已經(jīng)有多篇關(guān)于性發(fā)育異常的研究相繼出爐，都指出了更多SOX9增強(qiáng)子存在的可能。去年11月發(fā)表在Sex Ddevelopment上的文章，在性發(fā)育異常的病人中找到了SOX9基因上游兩段調(diào)控區(qū)域XYSR和RevSex；而在今年6月，Science上來自英國弗朗西斯·克里克研究所的一項研究，將小鼠中的增強(qiáng)子Enh13敲除，實現(xiàn)了小鼠的性別反轉(zhuǎn)。 上述研究鎖定的區(qū)域相對過大不便于精確定位，或者只局限于動物實驗不能直接作為人類臨床參考。上周《自然·通訊》上的論文再次刷新了學(xué)界對于性發(fā)育過程的認(rèn)識，來自墨爾本大學(xué)的Andrew Sinclair利用性發(fā)育異常病人樣本，在之前實驗的基礎(chǔ)上，不斷縮小可疑區(qū)域范圍，精確分析找到了人類對應(yīng)的3個核心增強(qiáng)子區(qū)域： ·位于人類XYSR的eSR-A區(qū)域，與小鼠Eh13 具有80%同源性（1號） ·位于人類RevSex的eSR-B區(qū)域（2號） ·位于人類TESCO的eALDI區(qū)域（3號） Sinclair實驗鎖定的影響性發(fā)育的三個增強(qiáng)子區(qū)域。 這三個區(qū)域的作用效應(yīng)相同，但是方式上有一定差異。1號與2號區(qū)域是一種自身就受SOX9調(diào)控的增強(qiáng)子，類似于正反饋調(diào)節(jié)，SOX9的表達(dá)會激活這兩個增強(qiáng)子區(qū)域，讓SOX9表達(dá)更高。它一直在告訴胚胎，我還需要更多的SOX9。這一過程完全不需要Y染色體和SRY的幫助。因此Sinclair也在多個46XX卻有睪丸發(fā)育的女性中發(fā)現(xiàn)了該區(qū)域的重復(fù)拷貝，意味著沒有Y染色體的幫助，僅憑這兩個區(qū)域的過高激活也會讓女性發(fā)育出雄性性腺。 3號區(qū)域則會受到SRY的調(diào)控，它需要SRY給它一個刺激作用，告訴它可以開始工作了。研究者認(rèn)為SRY和SF1（SRY的合作蛋白）會在胚胎早期發(fā)育過程開始表達(dá)，然后結(jié)合到3號區(qū)域啟動SOX9的表達(dá)，這對于雄性胚胎性發(fā)育至關(guān)重要。這3個區(qū)域?qū)τ谛坌孕园l(fā)育缺一不可，按照啟動、上調(diào)、維持的步驟，3個增強(qiáng)子各司其職。3號啟動SOX9表達(dá)后，1號與2號接力保證SOX9的高效表達(dá)，缺乏其中一個則會造成男性睪丸發(fā)育障礙。 3種增強(qiáng)子用不同的方式調(diào)控著SOX9的表達(dá)。 目前只有大約38.7%的性發(fā)育異?；颊吣軌虻玫綔?zhǔn)確的診斷，因為人類對性發(fā)育過程所了解的基因非常有限。臨床診斷上，僅從類似SRY或者SOX9這種具有編碼作用的基因著手，明顯有很大局限性。許多患者性別反轉(zhuǎn)的原因可能正藏身在類似Sinclair研究中的 “基因荒漠”中，而目前基因篩查幾乎是直接放棄這部分DNA序列的。 在人類整個DNA集合中，大約有100萬個增強(qiáng)子分別控制著約22000個基因的表達(dá)。“增強(qiáng)子在DNA序列上，但是并非位于編碼基因區(qū)域。許多病癥的解決，最終還是需要從這些DNA暗物質(zhì)中獲得答案?！盨inclair表示。 參考鏈接： The Role of Copy Number Variants inDisorders of Sex Development. DOI: 10.1159/000481896 Sex reversal following deletionof a single distal enhancer of Sox9. DOI: 10.1126/science.aas9408originally published online June 14, 2018 Long-Term Health Issues related to Disorders or Differences inSex Development /Intersex. DOI: http://dx./doi:10.1016/j.maturitas.2016.10.003 Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. https:///10.1186/s13059-016-1105-y https://www./releases/2018/12/181215141333.htm https://www./sciencetech/article-6496721/How-babys-sex-determined-not-just-chromosomes.html https://en./wiki/SOX9 《環(huán)球科學(xué)》2019全年訂閱開啟 |
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