不得不說活得長就是好，活得久了什么都能見到，大腦這個人體最復雜的器官一次又一次刷新我們的認知，誰能想到呢，神經(jīng)元竟然比其他體細胞都“技高一籌”，竟然還會只有免疫細胞才會的基因重組！

本周《自然》雜志刊登了一篇來自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學發(fā)現(xiàn)研究所（SBP）的最新科研成果[1]，研究者們終于確定大腦神經(jīng)元存在基因重組現(xiàn)象，特別是研究所關注的與阿爾茨海默?。ˋD）有關的淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）基因，竟然能夠產(chǎn)生數(shù)千種變體！

一方面，這個新發(fā)現(xiàn)說明屢戰(zhàn)屢敗的β淀粉樣蛋白理論或許并未走錯；另一方面，APP的基因重組與逆轉(zhuǎn)錄機制有關，結合HIV感染者幾乎不得AD的現(xiàn)實，或許逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是AD的一個可能的新療法！

就算不談對疾病的意義，光是發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元也會基因重組這個事情就夠神奇的了，難怪有科學家評論這項研究是“近年來分子生物學領域最大的發(fā)現(xiàn)之一”、“里程碑式的研究”。

通訊作者Jerold Chun

以前我們寫到光遺傳學的時候曾經(jīng)為大家介紹過，人的大腦是一個十分復雜的器官，神經(jīng)元之間異質(zhì)性非常高，高到兩個相鄰的神經(jīng)元甚至可能具有完全不同的功能。是什么讓神經(jīng)元有了“七十二變”的能力呢？科學家最初給出的猜測就是，基因重組[2]。

想必大家了解的基因重組發(fā)生在生殖細胞中，其實體細胞也會這個絕技，比如說免疫細胞，準確來說就是產(chǎn)生抗體的B細胞[3]，為了高效生產(chǎn)抗體，它編碼抗體可變區(qū)的基因就可以通過重組形成新的DNA分子。

那神經(jīng)元到底會不會這個技能呢？科學家們雖然發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元中的基因鑲嵌現(xiàn)象，也確定了不少重組模式，但是從沒有在特定的基因上證實重組的存在[4]。

于是這次研究者們就把目光放在了APP基因上，這個基因表達的淀粉樣蛋白前體蛋白經(jīng)過分泌酶水解，產(chǎn)生的就是具有神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白肽和蛋白沉淀，也就是阿爾茨海默病的病理因素之一[5]。散發(fā)性阿爾茨海默?。⊿AD）患者和唐氏綜合癥患者都存在APP拷貝數(shù)增加的問題，可見APP基因應該對病理進展有作用[6]。

APP基因在21號染色體上，它的拷貝數(shù)也和唐氏綜合癥有關

當分析來自AD患者大腦的神經(jīng)元時，研究者檢測到了完整的APP基因，也檢測到了幾個已知與疾病有關的變體，不過奇怪的時，他們發(fā)現(xiàn)了更多的預料之外的變體基因。

這些基因和以前報道過的變體都不同，很多都表現(xiàn)出中部外顯子丟失，兩端外顯子連接在一起，其中很常見的一類是3號外顯子和16號外顯子的連接（R3/16）。研究者把這些變體叫做gencDNA。

但是這似乎是APP特有的現(xiàn)象，另外一種與AD有關的基因早老蛋白1（PSEN1）就沒有發(fā)現(xiàn)這樣的變體。

APP的各種gencDNA

對比AD患者和健康人的神經(jīng)元，差別很驚人。來自5名AD患者的96424個神經(jīng)元中，共檢測到了6299種獨特的APP序列，包括45種外顯子連接；同樣來自5名健康人的162248個神經(jīng)元中，則只發(fā)現(xiàn)了1084種獨特的APP序列，只有20種外顯子連接。

來自AD患者的gencDNA不單單是數(shù)量上有近六倍的碾壓，其中還有11種已經(jīng)被證實與AD的家族性發(fā)病有關了！而這些變化在非神經(jīng)元細胞中是不存在的。

研究者把部分gencDNA的表達產(chǎn)物拿到體外與細胞培養(yǎng)，證實了某些gencDNA產(chǎn)物是有生物毒性的。

研究者還在AD小鼠模型中進行了檢測，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，小鼠腦中也出現(xiàn)了越來越多的gencDNA，同樣，在非神經(jīng)元細胞中也不存在這樣的變化。

無論數(shù)量還是種類，AD患者的APP gencDNA都遠超正常人

那這些gencDNA是怎么來的呢？

看看這些gencDNA的長相，缺內(nèi)含子，還有細胞特異性的亞型，感覺很像經(jīng)過剪接的RNA。研究者猜測，說不準這些gencDNA就是從RNA來的，經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄才成了今天的樣子！

經(jīng)過實驗，研究者確定了兩個gencDNA產(chǎn)生的必要條件：一是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，二是過氧化氫導致的DNA鏈斷裂?？紤]到逆轉(zhuǎn)錄過程實際上很“粗糙”，研究者認為這導致了更多不同的基因變異。

那么這或許就能夠解釋為什么這么多年來針對β淀粉樣蛋白的臨床試驗屢屢失敗了。通訊作者Jerold Chun做了個很妙的比喻，如果把DNA看作是一種語言，那么APP基因就是一個單詞，現(xiàn)在科學家發(fā)現(xiàn)一個單詞可以產(chǎn)生數(shù)千個我們從來都不認識的單詞——那么原本針對某種單一蛋白的治療方法不起效也就不足為奇了。

這應該是件好事，至少這么多年來朝向β淀粉樣蛋白所作的努力并不是完全白費的。

另一方面，逆轉(zhuǎn)錄酶作用的發(fā)現(xiàn)意味著目前已被FDA批準的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法或許可以用于治療AD。流行病學數(shù)據(jù)也給了這個觀點有力的支持，HIV感染者極少患AD——事實上首個共病病例2016年才出現(xiàn)[7]。

Chun認為，在當前對AD束手無策的情況下，考慮到HIV藥物普遍很安全，盡早開始相關的臨床研究也未嘗不可[8]。

《自然》同期配發(fā)的評論對這個觀點倒是比較謹慎，認為在進一步確定APP gencDNA產(chǎn)生機制和與AD的關系之前，談治療還為時尚早[9]。

《科學》雜志評論對這項研究給了很高的贊譽，多名科學家認為這是“多年來分子生物學領域最大的發(fā)現(xiàn)之一”，“是一項具有里程碑意義的研究”[10]。

神經(jīng)元細胞的基因重組可能不僅限于APP基因，既然健康神經(jīng)元也存在重組，那么這很可能是一種神經(jīng)元保持多樣性的獨特方式，以便提供更加豐富的大腦功能；未來更多的研究或許也可以延伸到帕金森等更多的腦部疾病。

突然感覺我的腦子這么厲害，我卻如此平庸……腦子我對不起你TAT

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參考資料：

[1]https://www./articles/s41586-018-0718-6

[2] Dreyer, W. J., Gray, W. R. & Hood, L. The genetic, molecular and cellular basis of antibody formation: some facts and a unifying hypothesis. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 32, 353–367 (1967).

[3] Hozumi, N. & Tonegawa, S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proc. Natl Acad. Sci. USA 73, 3628–3632 (1976).

[4] Rohrback, S., Siddoway, B., Liu, C. S. & Chun, J. Genomic mosaicism in the developing and adult brain. Dev. Neurobiol. https:///10.1002/dneu.22626 (2018).

[5] Selkoe, D. J. & Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol. Med. 8, 595–608 (2016).

[6] Murrell, J., Farlow, M., Ghetti, B. & Benson, M. D. A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer’s disease. Science 254, 97–99 (1991).

[7]https://gumc./news/First-Diagnosed-Case-of-Alzheimers-Disease-in-HIV-Positive-Individual-Reported

[8]https://www./business/biotech/sd-me-sanford-burnham-prebys-jerold-chun-alzheimers-hiv-20181121-story.html

[9]https://www./articles/d41586-018-07334-9

[10]https://www./news/2018/11/landmark-study-shows-brain-cells-revamp-their-dna-make-new-proteins-perhaps-sparking

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