每年有數(shù)百萬人死于癌癥，這是人類面對的最大健康挑戰(zhàn)之一。今年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎得主的貢獻(xiàn)，是藉由刺激免疫系統(tǒng)原有的能力來對抗腫瘤細(xì)胞，成功建立起癌癥治療的全新方法。

詹姆斯·艾利森研究了一個蛋白質(zhì)，此前已經(jīng)知道它是免疫系統(tǒng)的“剎車”。但他意識到了松開“剎車”的潛力：這將釋放免疫細(xì)胞攻擊腫瘤。隨后，這一概念被他發(fā)展成了一種治療病患的全新方法。

另一方面，本庶佑發(fā)現(xiàn)了一種免疫細(xì)胞里的蛋白質(zhì)。經(jīng)過對其功能的仔細(xì)探索，最終發(fā)現(xiàn)它也是作為“剎車”來運作，但作用機(jī)制不同?；诒臼拥陌l(fā)現(xiàn)所研發(fā)的療法后被證實對抗癌相當(dāng)有效。

艾利森和本庶佑展現(xiàn)出抑制免疫系統(tǒng)剎車的不同策略可運用于癌癥治療，兩位獲獎?wù)叩闹卮蟀l(fā)現(xiàn)，是我們抗癌歷史上的里程碑。

癌癥其實是很多種不同的疾病，但有一組共同的特點：異常細(xì)胞不受控制地增殖，擴(kuò)散到健康的器官和組織。

癌癥的治療有許多方法，包括手術(shù)、放射和其他療法，其中一些已經(jīng)獲得過諾貝爾獎了。這些方法包括針對前列腺癌的荷爾蒙療法（Huggins，1966），化療（Elion and Hitchins，1988），針對白血病的骨髓移植（Thomas，1990）。然而，晚期癌癥仍極難治療，我們迫切需要新的治療方法。

接受化療的患兒 | Bill Branson/National Cancer Institute

在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，出現(xiàn)了一個概念：可能可以通過激活免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞。有些人嘗試使用細(xì)菌來感染病人以便激活免疫系統(tǒng)的防御。這些努力的成效不大，但是今天治療膀胱癌時仍然使用了這類策略的一個變體。

人們意識到需要更多的關(guān)于癌癥和免疫的知識。許多科學(xué)家為此進(jìn)行了大量基礎(chǔ)研究，揭示了調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的基本機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)識別癌細(xì)胞的方法。雖然取得了顯著的科學(xué)進(jìn)展，但將其推廣為治療癌癥的新策略時仍困難重重。

我們免疫系統(tǒng)的基本性質(zhì)就是能夠區(qū)分“自我”和“非我”，保證入侵的細(xì)菌、病毒和其他威脅能夠被攻擊并清除。

T細(xì)胞是一種白細(xì)胞，它在這種防御中擔(dān)任關(guān)鍵角色。研究證明，T細(xì)胞表面有受體，可以和那些被發(fā)現(xiàn)是外來物的東西結(jié)合，而這樣的相互作用會觸發(fā)免疫系統(tǒng)展開防御。

淋巴T細(xì)胞電鏡掃描圖 | NIAID/NIH

不過，還有其他一些蛋白質(zhì)充當(dāng)了T細(xì)胞的“油門”，它們也是觸發(fā)完全的免疫應(yīng)答所必需的。很多科學(xué)家為這類重要的基礎(chǔ)研究貢獻(xiàn)了力量，并發(fā)現(xiàn)了作為T細(xì)胞剎車的其他蛋白質(zhì)，它們能抑制免疫激活。

這種油門和剎車之間復(fù)雜的平衡是實現(xiàn)嚴(yán)密控制所必不可少的。它保證了免疫系統(tǒng)能夠充分攻擊外來微生物，同時避免過度激活，因為過度激活可能導(dǎo)致健康細(xì)胞和組織的自身免疫損傷。

上世紀(jì)90年代，詹姆斯·艾利森（James P. Allison）在加州大學(xué)伯克利分校的實驗室里研究T細(xì)胞蛋白CTLA-4。他是發(fā)現(xiàn)CTLA-4可以作為T細(xì)胞剎車的科學(xué)家之一。

其他研究團(tuán)隊將CTLA-4作為治療自身免疫性疾病的靶點，但詹姆斯和他們的想法不同。他已經(jīng)開發(fā)出一種可以與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體，現(xiàn)在開始研究阻斷CTLA-4是否可以解除對T細(xì)胞的抑制，激發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。

詹姆斯和同事在1994年底進(jìn)行了第一次實驗，在同年圣誕節(jié)的假期，又重復(fù)做了這次實驗，結(jié)果非常壯觀?？贵w把剎車關(guān)掉了，解鎖了T細(xì)胞的抗腫瘤活性，結(jié)果治愈了患有癌癥的小鼠。

當(dāng)時，制藥行業(yè)對這種治療方式?jīng)]什么興趣，但艾利森仍努力將該方法推廣為人類治療。很快有幾個研究組就傳來好消息，在2010年進(jìn)行的臨床研究顯示用此方法治療晚期黑色素瘤（一種皮膚癌），效果顯著。好幾個患者中，剩余的癌癥跡象完全消失了。這在以前從未見到過。

1992年本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1，這是在T細(xì)胞表面表達(dá)的另一種蛋白質(zhì)，這比艾利森還早幾年。

本庶佑下定決心揭示它的角色，在京都大學(xué)的實驗室耗費多年，進(jìn)行了一系列巧妙實驗潛心探索它的功能。結(jié)果顯示，PD-1與CTLA-4相似，能作為T細(xì)胞的剎車，但操作機(jī)制不一樣。

兩種蛋白的“剎車”機(jī)制

在動物實驗中，本庶佑和其他研究團(tuán)隊同樣展示了PD-1阻斷是一種很有前途的抗癌策略。這鋪設(shè)出利用PD-1作為靶點治療癌癥之路。臨床發(fā)展隨之而生，2012年的一項關(guān)鍵研究顯示出這種治療對不同類型癌癥患者均有明顯功效，結(jié)果激動人心。接下來，幾位癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者身上出現(xiàn)了長期緩解甚至可能的治愈，而這一病情在過去被認(rèn)為無法醫(yī)治。

在最初的研究顯示了CTLA-4和PD-1阻斷的治療作用之后，臨床研發(fā)出現(xiàn)了戲劇性的進(jìn)展。我們現(xiàn)在知道，這個經(jīng)常被稱為“免疫檢查點治療”的療法已經(jīng)從根本上改變了一些特定晚期癌癥患者的治療結(jié)果。

與其他癌癥療法類似，副作用也會出現(xiàn)，它有時可能十分嚴(yán)重，甚至?xí)＜吧＿@些副作用源于免疫過度激活導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)，但它們通常還是可控的?？茖W(xué)家還在不斷繼續(xù)研究，致力于闡明作用背后的機(jī)制，以改善治療效果和減少副作用。

這兩種治療策略里，針對PD-1檢查點的治療方法已經(jīng)被證明比較有效；在很多類型的癌癥中，包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤，都觀察到了陽性結(jié)果。