文丨癌度醫(yī)學(xué)部

肺癌中的非小細(xì)胞肺腺癌有較高的比例是EGFR基因突變，當(dāng)出現(xiàn)這個(gè)基因突變之后病人可以使用靶向藥物如特羅凱、易瑞沙等進(jìn)行靶向治療。

目前大熱的PD-1類藥物如O藥和K藥也已經(jīng)相繼獲批上市，預(yù)測PD-1類藥物的生物標(biāo)志物有PD-L1表達(dá)，腫瘤突變負(fù)荷TMB和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI。

通常來說，如果腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)高（≥50%），腫瘤突變負(fù)荷TMB高，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H），則病人使用PD-1效果會好。

之前的文章已經(jīng)給大家科普過，對于EGFR突變而言，使用PD-1的效果不好，一般是不推薦使用PD-1類藥物進(jìn)行治療的。

點(diǎn)擊可跳轉(zhuǎn)至對應(yīng)文章

但如果是EGFR突變，腫瘤突變負(fù)荷TMB卻很高的情況呢？

這種情況下PD-1會有效嗎？

答案是否定的。

文獻(xiàn)研究表明，EGFR基因突變和高TMB這兩個(gè)指標(biāo)如果碰到一起，病人使用EGFR靶點(diǎn)靶向藥物療效往往較差，TP53基因突變往往發(fā)生在高TMB的病人中。

相比靶向藥物使用前，病人EGFR靶向藥物耐藥之后的TMB要高很多，也就是高TMB在EGFR靶向藥物治療中甚至扮演了負(fù)面角色。

我們一起來看下這篇研究文獻(xiàn)：

腫瘤突變負(fù)荷高則靶向治療效果差

2010年1月至2017年9月，一共3077名肺癌患者的基因檢測篩出了783名，這些病人具有EGFR基因突變，其中153名病人符合試驗(yàn)要求（從基因突變和用藥策略來評估）。

這153名病人中的62%是不吸煙的，39%是L858R突變，92%的病人使用特羅凱作為第一次靶向治療藥物。

下面是這些病人的一些數(shù)據(jù)：

1）與EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌病人相比，EGFR突變的病人TMB較低。

2）EGFR基因L858R突變的病人比19del病人的TMB更高。

3）EGFR突變肺癌病人的TMB高低不同，呈現(xiàn)一個(gè)較大的范圍（0.82-17.9突變/Mb）

為了評估TMB對EGFR突變非小細(xì)胞肺癌使用靶向藥物的影響，研究者根據(jù)病人的TMB數(shù)值，將其分為低TMB（≤2.83突變/Mb）、中TMB（2.84-4.85突變/Mb）、高TMB（＞4.85突變/Mb）。

結(jié)果如下：

1）停藥前持續(xù)用藥時(shí)間TTD這個(gè)指標(biāo)看，中低TMB的病人顯著長于高TMB的病人。

三組病人的停藥前持續(xù)用藥時(shí)間TTD分別為：17個(gè)月、16個(gè)月和10個(gè)月。

2）與高TMB的病人相比，低或中等TMB的非小細(xì)胞肺癌使用靶向藥物總生存時(shí)間OS好，三組病人的OS分別為41個(gè)月（低TMB）、37個(gè)月（中TMB）和21個(gè)月（高TMB）。

3）TP53基因突變則病人靶向治療效果較差，但是在低TMB、中TMB和高TMB病人中觀察TP53的基因突變狀態(tài)。

發(fā)現(xiàn)不管TP53突變與否，TMB高低對于靶向藥物治療療效的影響都是存在的。

4）高TMB的非小細(xì)胞肺癌病人更常見TP53突變，另外PIK3CA和SMARCA4突變也常見于高TMB的肺癌病人。

5）30個(gè)病人在靶向藥物使用前和靶向藥物耐藥后進(jìn)行了TMB的檢測，發(fā)現(xiàn)TMB在靶向藥物耐藥之后顯著升高。靶向藥物之前的TMB中位數(shù)是3.41突變/Mb，而靶向藥物耐藥之后是6.56突變/Mb。

TMB為何影響靶向治療效果

TMB的定義就是每一段腫瘤細(xì)胞的基因序列上平均的突變數(shù)目，也就是越是這個(gè)數(shù)值高，則說明腫瘤細(xì)胞的基因序列里越是突變多，可能就被這些壞蛋們摸到一個(gè)突變，可以對靶向藥物耐藥，比如EGFR基因的T790M突變。

所以高TMB的病人使用靶向藥物的療效時(shí)間短，這個(gè)從理論上是合乎邏輯的。當(dāng)本篇研究中也證明實(shí)際治療確實(shí)如此。

細(xì)心的讀者可能會注意到了，EGFR靶向藥物耐藥之后腫瘤突變負(fù)荷TMB增加了，而高TMB的病人往往可以從PD-1治療獲益。

那么是不是說明EGFR基因突變的病人在靶向藥物耐藥之后，可以使用PD-1藥物治療了呢？

對于這個(gè)問題，研究者推理這一策略可能不大管用。

靶向藥物使用之前，就存在一些耐藥的癌細(xì)胞亞克隆，靶向藥物使用時(shí)候這些亞克隆數(shù)量增多，這導(dǎo)致TMB數(shù)值變高，這些原本就存在的癌細(xì)胞亞克隆數(shù)目增加并不會增加有效的免疫抗原。

也就是靶向藥物治療之前的高TMB是表明癌細(xì)胞的基因突變真是亂，有很多的免疫原被免疫T細(xì)胞識別。

而靶向藥物耐藥增加的TMB并不是真正增加這種免疫原，只是將原本存在的多種耐藥癌細(xì)胞的數(shù)目增加了而已。

這個(gè)說法不是很好理解，當(dāng)然也是研究者自己一家之言，不一定正確，實(shí)際情況如何需要參考真正的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)才能知曉。

當(dāng)EGFR突變遇到高TMB，我們怎么辦？

說完了上面的一些研究內(nèi)容，那么我們推理如果EGFR是突變了。而且TMB是高的，那么究竟該怎么辦？

有下面幾個(gè)注意事項(xiàng)。

1）從治療策略看，研究者的結(jié)論是根據(jù)EGFR突變選擇靶向治療，即便是靶向藥物耐藥之后TMB高了，也不支持選擇免疫治療。

2）怎么才能知道是不是TMB高或低，目前檢測TMB必須使用二代測序技術(shù)，測盡可能多的基因，比如癌度商城1021個(gè)基因的檢測產(chǎn)品，就可以不漏檢基因變異還可以分析出TMB，TMB的高低不只是預(yù)測免疫藥物療效，還可以預(yù)測靶向藥物治療效果。

3）當(dāng)EGFR基因突變，而且TMB還是高的該怎么辦？

這里沒有更明確的指導(dǎo)策略，倒是有研究者評論本研究給出靶向藥物聯(lián)合化療的治療策略。關(guān)于這個(gè)讀者可與主治醫(yī)生溝通確定。

本文所引用的英文文獻(xiàn)原文，您可以在后臺私信20180917 獲取。

參考文獻(xiàn)：

1、Cheng ML ,et al., Does TMB impact the effectiveness of TKIs in EGFR-mutant NSCLC? Clin Cancer Res. 2018 Sep 6.

2、Offin M, et al., Tumor Mutation Burden and Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers.Clin Cancer Res. 2018 Jul 25

癌度服務(wù)項(xiàng)目