GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是腸促胰島素家族的兩種主要成員，其中GLP-1由人胰高血糖素基因編碼，并由腸道L細(xì)胞分泌，在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受損人群）中分泌明顯減少，因而成為研究糖尿病藥物和治療的重要靶點(diǎn)。人體內(nèi)天然 GLP-1易被DPP-4水解，半衰期只有3-5分鐘，不具有成藥性。因此，有效的延長(zhǎng)半衰期是使GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物具有實(shí)際療效的重點(diǎn)，同時(shí)也是這類產(chǎn)品未來(lái)在市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵要素。

目前全球已上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥物主要有艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽、利司那肽、貝那魯肽和索瑪魯肽，我國(guó)上海仁會(huì)生物制藥自主研發(fā)生產(chǎn)的貝那魯肽（商品名誼生泰）是其中唯一一個(gè)我國(guó)自主研發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑。

賽諾菲的利時(shí)敏（利司那肽注射液）、阿斯利康的長(zhǎng)效艾塞那肽制劑百達(dá)揚(yáng)（注射用艾塞那肽微球）均在2017年獲準(zhǔn)在我國(guó)上市。目前國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)布局GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥領(lǐng)域，截至2018年7月15日，已有十?dāng)?shù)家企業(yè)進(jìn)行艾塞那肽、利拉魯肽和度拉魯肽仿制藥的研發(fā)申報(bào)，進(jìn)展最快且已處于上市申請(qǐng)審評(píng)審批狀態(tài)的有深圳翰宇藥業(yè)、長(zhǎng)春百益制藥和成都圣諾生物的艾塞那肽注射液，以及豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽注射液等品種。

DPP-4抑制劑   

DPP-4是一類在腸道、肝臟、胰腺等器官中高度表達(dá)的蛋白酶，DPP-4可以滅活包括GLP-1、GIP等在內(nèi)的多種生物活性肽。DPP-4抑制劑可以選擇性的抑制DPP-4的活性，從而不分解GLP-1和GIP，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，達(dá)到降低血糖的目的。臨床結(jié)果顯示DPP-4抑制劑類藥物在具有良好降糖效果、具有一定胰腺保護(hù)作用的同時(shí)，不易產(chǎn)生其他降糖藥常見(jiàn)的體重增加或低血糖等不良反應(yīng)，其心血管安全性也已經(jīng)被一系列臨床研究證實(shí)（雖然沙格列汀在這方面尚存在爭(zhēng)議）。

全球已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。我國(guó)原CFDA已經(jīng)批準(zhǔn)了5個(gè)進(jìn)口DPP-4抑制劑單藥制劑在我國(guó)上市，分別是默沙東的捷諾維（西格列?。?、諾華的佳維樂(lè)（維格列?。?、百時(shí)美施貴寶的安立澤（沙格列?。?、勃林格殷格翰的歐唐寧（利格列?。┖臀涮锕镜哪嵝滥牵ò⒏窳型。瑫r(shí)一些包含DPP-4抑制劑的進(jìn)口復(fù)方制劑也獲批在我國(guó)上市。雖然目前尚未有國(guó)產(chǎn)DPP-4抑制劑類藥物上市，但國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)早已布局該領(lǐng)域。

目前我國(guó)正在進(jìn)行研發(fā)申報(bào)的阿格列汀、西格列汀、維格列汀相關(guān)單方制劑藥品數(shù)均接近或超過(guò)百個(gè)，其中已有超過(guò)40家本土制藥企業(yè)的苯甲酸阿格列汀片已經(jīng)入到上市申請(qǐng)階段；現(xiàn)代制藥、天成藥業(yè)、浙江醫(yī)藥、正大天晴、科倫藥業(yè)、常州制藥、齊魯制藥等近20家企業(yè)的磷酸西格列汀片已經(jīng)進(jìn)入到上市申請(qǐng)階段；而海蓉藥業(yè)、南京優(yōu)科制藥、齊魯制藥、泰德制藥、豪森藥業(yè)、四環(huán)制藥等近20家企業(yè)的維格列汀片也已經(jīng)進(jìn)入到上市申請(qǐng)階段。

對(duì)于沙格列汀和利格列汀的單方制劑，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)相對(duì)較少，其中正大天晴、奧賽康藥業(yè)等不足10家企業(yè)正在進(jìn)行沙格列汀片的上市申報(bào)，東陽(yáng)光藥業(yè)、天成藥業(yè)、正大天晴、科倫藥業(yè)等約10家企業(yè)正在進(jìn)行利格列汀片的上市申報(bào)，這使得DPP-4抑制劑成為了我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的“高水平重復(fù)重災(zāi)區(qū)”。

當(dāng)然，目前也有一些國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)另辟蹊徑來(lái)進(jìn)行DPP-4抑制劑的研發(fā)，恒瑞醫(yī)藥的化藥1.1類磷酸瑞格列汀片在2014年就已完成兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但2016年撤回了上市申請(qǐng)，目前還處于臨床研究階段；軒竹醫(yī)藥的化藥1.1類鹽酸依格列汀片和豪森藥業(yè)的化藥1.1類托西酸貝格列汀片還處于I期臨床試驗(yàn)階段。

SGLT-2抑制劑   

SGLT-2抑制劑可通過(guò)抑制SGLT-2而減少腎臟濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄，對(duì)各階段的2型糖尿病均有較好的治療效果。同時(shí)，SGLT-2抑制劑的低血糖發(fā)生率較低，可減輕糖尿病患者的體重并降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2抑制劑也存在一些不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，即可能引發(fā)生殖泌尿道感染和酮癥酸中毒，另外還可能提高高磷血癥、骨折、下肢截肢等的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，SGLT-2仍然是糖尿病領(lǐng)域繼GLP-1、DPP-4后的熱門靶點(diǎn)之一。

目前全球已上市了7種SGLT-2抑制劑類藥物，分別為達(dá)格列凈、卡格列凈、托格列凈、依格列凈、魯格列凈、恩格列凈和埃格列凈，其中達(dá)格列凈、卡格列凈恩格列凈均在2017年獲原CFDA批準(zhǔn)在我國(guó)上市。

截至2018年7月15日，我國(guó)尚未有國(guó)產(chǎn)SGLT-2抑制劑類降糖藥物上市，但已有較多的企業(yè)進(jìn)行相關(guān)研發(fā)和申報(bào)。對(duì)于達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈，每個(gè)品種均有數(shù)十家進(jìn)行單品種或復(fù)方制劑的研發(fā)，其中速度最快的是豪森藥業(yè)的卡格列凈片（已在2018年2月提交上市申請(qǐng)），有望成為第一個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)SGLT-2抑制劑品種。另外，我國(guó)企業(yè)也在積極進(jìn)行其他1類SGLT-2抑制劑類藥物的研發(fā)，進(jìn)展最快的是恒瑞醫(yī)藥的1.1類新藥脯氨酸恒格列凈片，目前已進(jìn)行到Ⅲ期臨床階段。

GPR40激動(dòng)劑 

GPR40又稱自由脂肪酸受體1(free fat acid receptor 1, FFAR1)，是一種G蛋白偶聯(lián)受體。當(dāng)餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高時(shí)，GPR40被激活，可誘導(dǎo)胰島素分泌，也可促進(jìn)腸道L和K細(xì)胞分泌GLP-1和GIP，從而抑制血糖升高。

GPR40激動(dòng)劑通過(guò)激活GPR40受體及上述通路，促進(jìn)胰島素分泌，從而降低餐后血糖濃度。GPR40激動(dòng)劑可有效的降低低血糖的發(fā)生率，并且不會(huì)引起體重增加，這使GPR40成為了一個(gè)重要的糖尿病治療靶點(diǎn)。

目前全球尚未有GPR40激動(dòng)劑靶點(diǎn)的藥物上市，處于研發(fā)階段的品種不足十個(gè)，其中就有我國(guó)恒瑞醫(yī)藥的呋格列泛片。同時(shí)，國(guó)內(nèi)尚未有其他企業(yè)進(jìn)行GPR40激動(dòng)劑類降糖藥的研發(fā)和申報(bào)，恒瑞醫(yī)藥的呋格列泛片在我國(guó)正處于I期臨床階段。