2018年8月1日《亞寶e課e享》欄目特邀華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科主任——余學(xué)鋒教授針對口服降糖藥的使用及注意事項相關(guān)內(nèi)容進行了授課，現(xiàn)整理講課內(nèi)容如下：

第一部分：口服降糖藥與T2DM降糖治療的關(guān)系

2013CDS指南強調(diào)在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，如果單純的生活方式不能使血糖控制達標，應(yīng)開始單藥治療，糖尿病的起始治療一般是從口服降糖藥開始。

值得注意的是，2017CDS指南修改了13年指南說一線用藥、二線用藥、三線用藥，而采用的是單藥治療、二聯(lián)治療、三聯(lián)治療說法。

為什么會出現(xiàn)這個區(qū)分？

因為糖尿病的治療是一個非常個體化的治療方式，用單藥治療、二聯(lián)治療、三聯(lián)治療的說法更準確，目前指南的推薦藥適應(yīng)的人群更為廣泛，更適合患者個體化治療。

第二部分：常見口服降糖藥物特點概覽

1、二甲雙胍

2型糖尿病藥物治療的首選藥是二甲雙胍，其主要特點是減少肝糖輸出，以降低空腹血糖，促進外周組織對葡萄糖的攝取，改善外周胰島素抵抗。

二甲雙胍這個藥降糖屬于口服降糖最強的，降糖力度較大，范圍在1%-1.5%，單獨使用不導(dǎo)致低血糖，有體重和心血管額外獲益的優(yōu)點。副作用主要是胃腸道反應(yīng)、乳酸酸中毒。禁忌證有慢性腎臟病、缺氧、脫水等。

2、磺脲類 

磺脲類藥物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、格列喹酮。通過關(guān)閉β細胞膜上的KATP通道，促進胰島素分泌起到降糖的作用。降糖力度大，范圍一般在1%-1.5%，有低血糖、體重增加副作用，因為凡是促進胰島素分泌的，不可避免都會增加體重。

3、α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶抑制劑用得最多的是阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖。其作用機制是抑制腸道α-糖苷酶，有單獨使用不發(fā)生低血糖、老年患者也可安全使用的優(yōu)點。但有HbA1c功效溫和胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險。

4、噻唑烷二酮類（TZDs）

噻唑烷二酮類藥物主要有吡格列酮、羅格列酮，其作用機制是激活PPAR-γ，從而增加胰島素敏感性。有無低血糖、耐久性良好的優(yōu)點，但存在體重增加、水腫/心力衰竭 /骨折等風(fēng)險。

5、格列奈類

格列奈類藥物有：瑞格列奈、那格列奈。其作用機制是關(guān)閉β細胞膜上的KATP通道，促進胰島素分泌。有劑量靈活、起效迅速、降低餐后血糖波動的優(yōu)點。但存在低血糖風(fēng)險、體重增加、半衰期短，劑量變換頻繁的問題。

6、DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑主要有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、 利格列汀、阿格列汀。其作用機制是抑制DPP-4酶的活性，增加GLP-1、GIP的濃度，有無低血糖、體重中性的優(yōu)點。但降糖力度較低，在0.4%-0.9%范圍、存在出現(xiàn)血管性水腫/蕁麻疹及其他免疫介導(dǎo)性皮膚病、急性胰腺炎、心力衰竭住院率的風(fēng)險。

7、SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑主要有坎格列凈、達格列凈、恩格列凈。其作用機制降低腎臟的葡萄糖排泄閾值。有無低血糖、減輕體重、降低血壓、作用于2型糖尿病各階段的優(yōu)點。但降糖力度較低，范圍在0.5%-1.0%、有泌尿生殖系統(tǒng)感染、多尿癥、體液不足、低血壓、頭暈的風(fēng)險。

第三部分：常見口服降糖藥物特點分析

1、二甲雙胍——2型糖尿病治療首選藥物

2 型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍。若無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。不適合二甲雙胍治療者可選擇α-糖苷酶抑制劑或胰島素。如單獨使用二甲雙胍治療而血糖仍未達標，則可進行二聯(lián)治療，加用胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4 抑制劑、TZDs、SGLT2 抑制劑。三聯(lián)治療：上述不同機制的降糖藥物可以三種藥物聯(lián)合使用。如三聯(lián)治療控制血糖仍不達標，則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療（基礎(chǔ)胰島素加餐時胰島素或每日多次預(yù)混胰島素）。采用多次胰島素治療時應(yīng)停用胰島素促分泌劑。

2、二甲雙胍對肝功能有損害嗎？

1）二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，但指南建議，嚴重肝功能不全者應(yīng)避免使用。

嚴重的肝功能不全的患者在乳酸的代謝中，其清除能力因肝功能受損，患者乳酸清除能力明顯降低，這樣可能造成乳酸水平的增高，甚至出現(xiàn)乳酸性酸中毒。

一般轉(zhuǎn)氨酶的水平超過3倍正常上限，或有嚴重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍，如果血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者，可以在密切監(jiān)測肝功能使用二甲雙胍。

注意：肝功能不全為乳酸性酸中毒誘因之一！

2）在特殊人群中，使用了二甲雙胍會不會使肝功能損害加重？

二甲雙胍可以改善非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗，能增加外周胰島素敏感性，能夠調(diào)節(jié)血脂，特別是減輕非酒精性脂肪肝的肝損害。二甲雙胍即使在特殊人群中使用，也不導(dǎo)致肝功能進一步損害！

如果肝功能明顯受損，已經(jīng)明顯不適合使用二甲雙胍的情況下，建議不要給患者使用二甲雙胍。

3）二甲雙胍傷不傷腎？

腎臟出現(xiàn)明顯的蛋白尿，能不能用二甲雙胍？

當(dāng)然可以！

實際上患者能否使用二甲雙胍，主要看的指標是腎小球濾過率的水平，而不是看患者是否有蛋白尿。

所以，在合適范圍，使用二甲雙胍沒有問題，二甲雙胍不導(dǎo)致腎臟損害！

4）二甲雙胍在使用過程中，會不會導(dǎo)致腎功能進行性下降？

二甲雙胍不導(dǎo)致腎功能進行性下降！二甲雙胍相比磺脲類，起始二甲雙胍治療腎功能下降和死亡風(fēng)險顯著降低，且獨立于BMI、SBP和血糖控制。

3、二甲雙胍在肝腎功能不全患者中的應(yīng)用共識

1）在2016年《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》中的推薦意見：

2）通過估算腎小球濾過率(eGFR)水平調(diào)整用藥：

3）2016年ADA

4、二甲雙胍會造成乳酸酸中毒嗎？

2014年，JAMA系統(tǒng)分析：使用二甲雙胍不增加糖尿病患者的乳酸酸中毒風(fēng)險，并且建議腎功能受損[eGFR<45ml>

5、心力衰竭患者不能用二甲雙胍？

二甲雙胍可以降低心衰風(fēng)險，改善心衰患者的生存率。值得提醒的是：需要藥物治療的充血性心力衰竭是二甲雙胍使用的禁忌證！

6、偏瘦或體重正?；颊卟荒苡枚纂p胍？

大家比較關(guān)注的問題：在偏瘦的或者體重正常的患者使用二甲雙胍，會不會使得患者體重下降比較明顯？

紀立農(nóng)醫(yī)生研究表明：二甲雙胍對于不同BMI患者可全面減輕體重，且不具有過度減重風(fēng)險。所以，二甲雙胍不明顯影響體重！

7、二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量有關(guān)？

胃腸道不良反應(yīng)是二甲雙胍比較突出的問題，在患者劑量超過1000mg/d，胃腸道反應(yīng)開始出現(xiàn)，那么，在患者劑量超過1000mg/d與胃腸道反應(yīng)發(fā)生率沒有很明顯的關(guān)系。

所以，1000~2500mg/d二甲雙胍的胃腸道副作用大致相同，無量-效關(guān)系！

在這個情況下二甲雙胍怎么使用？

8、其他注意事項

1）老年患者使用二甲雙胍需定期監(jiān)測腎功能（3～6個月1次）；

2）可用于10歲及以上T2DM的兒童和青少年，最高劑量不超過2000mg/d；

3）2017年ADA指南建議在長期使用二甲雙胍治療同時補充Vit B12以預(yù)防其缺乏。

4）禁忌證：

1）造成組織缺氧的疾病，例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；

2）嚴重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓等；

3）急性或慢性代謝性酸中毒；

4）接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可暫時停用本品；

5）維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

1、常用磺脲類藥物的分類

1）短效制劑：作用時間較短，適用于以餐后血糖升高為主的患者，需每日3次給藥；如，格列喹酮、格列吡嗪。

2）中、長效制劑：作用時間較長，適用于空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，每日給藥1-2給藥。如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋片、格列齊特、格列齊特緩釋片。

2、所有磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險都一樣？

不同磺脲類低血糖發(fā)生率不同，新型磺脲類藥物（SU）及緩釋劑型低血糖發(fā)生率相對較低，目前臨床使用的SU中，格列本脲導(dǎo)致低血糖的發(fā)生風(fēng)險最高。

3、磺脲類加速β細胞功能衰退？

有一個鞭打病牛的說法，用磺脲類藥物使得已經(jīng)受損的β細胞過度的分泌胰島素，最后造成β細胞功能的衰竭，實際上這個說法不成立！

為什么？實際上每一個藥物長時間使用之后，效率都會下降。

多項大型研究證實：SU治療不會加速β細胞功能的衰退！

4、磺脲類會增加心血管風(fēng)險？

磺脲類會增加心血管風(fēng)險，實際上在這方面沒有定論，迄今為止，沒有一個專門針對磺脲類藥物和心血管風(fēng)險之間的研究，基本上都是回顧性的隊列研究、薈萃分析等等，那么在這樣一個情況下，實際上提出的證據(jù)是不夠的，尚未見以心血管安全為研究終點的磺脲類降糖藥臨床研究，所以，磺脲類降糖藥的心血管安全性尚存爭論。

5、常見磺脲類藥物的用法

注意：

1）宜從小劑量開始，嚴密監(jiān)測血糖變化，根據(jù)血糖逐步調(diào)整至合適劑量，將低血糖的發(fā)生風(fēng)險降至最??；

2）任何一種磺脲類藥物（SU）的每日用量不應(yīng)超過其最大用量。

6、注意事項

在聯(lián)合用藥時，需要的注意事項：

1）一般情況下，不建議SU與胰島素聯(lián)合使用；

2）尚存胰島素分泌功能的T2DM患者，可考慮SU聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療，但需要特別注意體重增加和低血糖

3）磺脲類藥物和格列奈類作用機制相似，不能聯(lián)用

4）磺脲類藥物可與二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、TZDs、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑聯(lián)用

5）若患者既往有嚴重低血糖史、預(yù)期生存期較短、或合并其他嚴重疾病，如果需要聯(lián)合SU治療，宜選擇降糖作用較溫和、作用時間較短、低血糖風(fēng)險小的SU，避免使用格列本脲

禁忌證：

1）重度肝功能不全為禁忌證；

2）伴有肝性腦病、腹水或凝血障礙的失代償肝硬化患者，禁用；

3）若>ALT 8～10倍參考值上限或者ALT>3倍參考值上限且血清總膽紅素(TBIL)>2倍參考值上限，禁用；

6、腎功能不全時如何使用磺脲類藥物？

腎功能不全時，磺脲類藥物怎么樣？盡管在腎功能不全有不同的劃分，一定要以安全為主，不要在腎功能非常不好的人群中，強行用磺脲類藥物或者口服藥，一般這種情況已使用胰島素為主，如果患者不愿意使用胰島素或者用胰島素有其他的問題，這個時候再選用磺脲類藥物，一般使用格列齊特、格列吡嗪較多。 

1、α-糖苷酶抑制劑的用法用量

 α-糖苷酶抑制劑主要在腸道局部發(fā)揮作用、排泄，僅有很少量（1%～2%）被腸道吸收入血，一般對肝腎功能無影響，已合并輕、中度肝腎功能不全者可以服用。

個別藥物偶爾出現(xiàn)伴隨黃疸、GOT、GPT 上升等的嚴重肝功能障礙（不到 0.1%），在醫(yī)生的指導(dǎo)下停藥或?qū)ΠY處理后即可恢復(fù)正常。

2、α-糖苷酶抑制劑的心血管研究

1）阿卡波糖降低高血壓、心肌梗死及任一心血管事件風(fēng)險；

2）在冠心病伴IGT人群中，阿卡波糖不影響再發(fā)心血管事件風(fēng)險，且有減少心血管死亡的趨勢,在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，阿卡波糖進一步顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(18%)。

3、α-糖苷酶抑制劑的禁忌證

1）對于糖苷酶抑制劑和/或非活性成分過敏者；

2）有明顯消化道和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者禁用；

3）患有由于腸脹氣而可能惡化的疾患（如Roemheld綜合征，嚴重的疝氣，腸梗阻和腸潰瘍）的患者禁用；

4）嚴重腎功能損害（肌酐清除率<25ml>

4、注意事項

1）從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法；

2）如發(fā)生低血糖，應(yīng)靜注或口服葡萄糖治療，服用蔗糖或一般甜食無效；

3）對于以蛋白質(zhì)和脂肪飲食為主引起的餐后血糖升高，AGI 類藥物揮不了作用；

4）伏格列波糖、米格列醇只需要進餐時整片吞服即可，所以牙口不好、不便咀嚼老年人可以選擇伏格列波糖、米格列醇；

5）瀉藥和止瀉藥、腸道吸附劑，助消化藥的酶制劑，抗酸藥及考來烯胺等可以削弱 AGI 類藥物的療效，如果要用這些藥，最好換一種降糖藥。

1、噻唑烷二酮類——增加心血管風(fēng)險？

2007年，新英格蘭雜志發(fā)表了一篇薈萃分析，研究結(jié)果顯示羅格列酮治療與患者心肌梗死和心血管死亡風(fēng)險增加相關(guān)。

2013年7月，Circulation發(fā)表 研究報告，在對BARI 2D臨床試驗數(shù)據(jù)進行的因果分析中，羅格列酮用藥超過5年的患者與不服用任何噻唑烷二酮類藥物的患者相比，二者死亡的風(fēng)險相等，而且這款藥物似乎還能明顯降低心肌梗死和中風(fēng)的復(fù)合死亡風(fēng)險。

關(guān)于羅格列酮對死亡事件和嚴重心血管事件的長期影響尚未可知，仍須經(jīng)過詳細研究設(shè)計的大型隨機試驗進行驗證。

噻唑烷二酮類是否增加心血管風(fēng)險？現(xiàn)在的結(jié)論是否定的。

2、注意事項

1）腎衰時的代謝不受影響，但是因為水鈉潴留，增加心衰風(fēng)險；

2）無胰島素存在時,不具備降糖作用，故不用于T1DM患者；

3）不增加胰島素生成，單用不引起低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時，可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險；

4）與其他降糖藥合用可進一步改善血糖控制；

5）體重增加和水腫是常見的不良反應(yīng)，在與胰島素聯(lián)用時更明顯；

6）心力衰竭、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍及嚴重骨折疏松和骨折病史者，禁用。

1、常見格列奈類藥物的用法

1）格列奈類藥物必須在有一定胰島素分泌功能時才能使用，否則使用無效進餐服用；

2）對藥物的活性成分或任何賦型劑過敏者、T1DM、糖尿病酮癥酸中毒、妊娠和哺乳婦女及兒童、嚴重肝功能不全的患者禁用；

3）瑞格列奈、那格列奈在腎功能不全各期，無需調(diào)整劑量。

2、注意事項

起效快，作用時間短，需進餐服藥，不進餐不服藥！

1、DPP-4抑制劑心血管安全性研究概要

2、注意事項

關(guān)節(jié)疼痛： 在2015年8月28日，F(xiàn)DA就發(fā)出警告稱多種DPP-4抑制劑（包括西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀）可能會導(dǎo)致患者嚴重的關(guān)節(jié)疼痛，時間可能出現(xiàn)在患者服用的第一天或數(shù)年之后不等。

患者在停用DPP-4抑制劑后一個月左右癥狀即可消失，但在換了一種DPP-4抑制劑后，關(guān)節(jié)疼痛甚至可能會加重。

心力衰竭 ：FDA在公告中寫道：醫(yī)務(wù)人員在發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)心衰癥狀時，應(yīng)當(dāng)考慮停止使用沙格列汀和阿格列汀，同時繼續(xù)密切監(jiān)測糖尿病患者的血糖水平。如果病人的血糖水平控制不佳，應(yīng)考慮換用其他降糖藥。

急性胰腺炎：2015年世界糖尿病大會，一項新的薈萃分析結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑會輕度增加急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險，且具有顯著意義。

1、SGLT-2抑制劑的作用機制

正常狀態(tài)下：SGLT2可將90%的葡萄糖重吸收入血。

應(yīng)用SGLT2受體抑制劑后這一途徑被阻斷，使葡萄糖通過尿液排出體外，從而達到降低血糖的目的。

特點：不依賴于胰島素

HbA1c下降：0.5%~1.0%

不良作用：泌尿系感染

3、SGLT-2抑制劑的心血管安全性 

3、注意事項

明確的不良反應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)感染！

2017年5月FDA發(fā)布坎格列凈骨折及下肢截肢風(fēng)險方面的黑框警告，此次黑框警告的發(fā)布是去年警告的升級，去年相關(guān)的警告的提出主要基于CANVAS研究。

基于CANVAS和CANVAS-R兩項臨床試驗的最終結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受坎格列凈治療的參與者下肢截肢風(fēng)險高2倍。

急性腎損傷：FDA 2016年7月15號在坎格列凈、達格列凈藥品標簽上添加警告，提示達格列凈、坎格列凈可導(dǎo)致急性腎損傷。提示使用時需避免腎臟損傷危險因素： 如低血容量狀態(tài)、充血性心衰、利尿劑、降壓藥物等。

正常血糖性酮癥酸中毒：2015年6月，F(xiàn)DA發(fā)布了SGLT-2i可能導(dǎo)致需住院治療的DKA的警告，涉及藥物包括所有三種SGLT2i 抑制劑及其復(fù)合制劑。SGLT-2i也不應(yīng)用于外科手術(shù)患者或嚴重疾病患者。

本文整理自：華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科主任——余學(xué)鋒教授《口服降糖藥的臨床應(yīng)用》直播講座

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