癌癥已成為我國最主要的死亡原因之一，給全社會造成了沉重的公共衛(wèi)生負擔。究其原因，一方面在于人口不斷增長，另一方面則要歸咎于人口老齡化趨勢的不斷發(fā)展。但研究者指出，約60%癌癥可以通過減少危險因素暴露及有效的臨床診治來加以預防和治療。

中國抗腫瘤藥從2012 年的603 億元增長至2016 年的1109 億元，年均復合增長率約為16.5%，預計2018 年市場規(guī)模可達到1447 億元，未來十年的市場空間依然很大。據IMS 數據顯示，2014 年全球用于治療腫瘤的藥物費用為1000 億美元，遠高于其他疾病的用藥開銷，成為全球第一大藥物市場。因此，我們認為，被譽為癌癥終極治療手段的免疫治療將為藥企的必爭之地。

資料來源：公開資料 國元證券研究中心

免疫治療在血液瘤領域具有壓倒性優(yōu)勢，但在實體瘤領域療效卻不高，但中國癌癥高發(fā)群體基本上都是實體瘤，因此，此前免疫療法一直作為第三類醫(yī)療手段存在，但近幾年免疫治療在實體瘤的研究也開始有了突破性進展，其作為癌癥治療手段的價值得到重估。

表1 全國各地區(qū)主要惡性腫瘤發(fā)病前十位

資料來源：公開資料 國元證券研究中心

業(yè)內人士指出，國內的免疫治療行業(yè)多是模仿和跟蹤，缺乏原創(chuàng)的理論和技術。而且國內缺乏細胞免疫治療的標準，所以導致了細胞免疫治療領域良莠不齊，一些不合規(guī)的治療方法損害了患者的利益，同時讓細胞免疫療法帶來了爭議。并非是細胞免疫療法不好，而是需要規(guī)范。2016 年12 月中旬，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心對外發(fā)布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》（征求意見稿），為國內細胞治療行業(yè)制定了詳細的一般性與通用性指導原則。此后，國家也一直在完善免疫細胞治療方面的政策，為行業(yè)未來重新起航保駕護航。

圖2 國家加快細胞治療相關政策推出

資料來源：公開資料 國元證券研究中心

這是自2017 年12 月《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》發(fā)布，細胞治療進入標準化和規(guī)范化時代后，首個以CD19 為靶點的CAR-T 產品獲準。

表2 相關公司的研發(fā)進度

資料來源：公開資料 國元證券研究中心

細胞免疫治療療法是采集人體自身免疫細胞（如外周血單核細胞等），經過體外培養(yǎng)，使其數量成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸到人體來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力，從而靶向性殺傷腫瘤細胞，及預防腫瘤的復發(fā)和轉移，在一定程度上解決了患者放化療后免疫力差，生活質量低的嚴重問題，且可能大大延長患者的生存時間。同時，根據相關科學研究，將人年輕時的免疫細胞經過深低溫冷凍存儲，在年老或者患病時再經過大量培養(yǎng)輸回體內，在醫(yī)療美容及對抗衰老等方面均有顯著療效。利用人體的免疫細胞進行自身的疾病和亞健康調理理論上基本沒有副作用。因此，免疫細胞療法被認為是未來最有前途的治療癌癥和亞健康調理的方法。

人體的免疫系統(tǒng)的組成和免疫細胞的種類

人體的免疫細統(tǒng)由免疫器官、眾多免疫細胞以及免疫活動物質組成。在眾多的免疫細胞中，科學家們發(fā)現了一些免疫細胞在治療方面的特殊作用。

圖 3 免疫系統(tǒng)的組成

資料來源：公開資料、國元證券研究中心

人體中有眾多的免疫細胞，免疫細胞療法也經歷了對多種免疫細胞的治療效果的研究，最終，免疫T 細胞成為目前主流的免疫細胞療法中的應用免疫細胞。

圖4 免疫細胞的分類

資料來源：公開資料、國元證券研究中心

破壞腫瘤微環(huán)境是腫瘤治療研究的重點

癌癥的常規(guī)治療，如放療和化療，通常作用于腫瘤細胞本身，并且可以引發(fā)大部分患者的反應。盡管這些常規(guī)治療在初期會產生應答，但是在長期治療后的癌癥晚期常出現復發(fā)和耐藥。與常規(guī)療法顯著不同，免疫療法通過作用于免疫系統(tǒng)而引發(fā)免疫系統(tǒng)抗腫瘤響應。

在深入了解免疫細胞療法之前，需要了解腫瘤免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境（TME）的概念。癌不是病原體從體外進入我們機體內部而引起的疾病，而是正常細胞內的DNA(脫氧核糖核酸)由于某種原因被損傷,這種損傷需要修復,可是當DNA 損害未能被修復時則可引起無規(guī)律的分裂而產生癌細胞，即所謂的致癌。引起DNA 損傷的因素已知有化學物質、紫外線、放射線、病毒等。據統(tǒng)計，正常人每天都會產生100-200 個癌細胞，但由于人體強大的免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當體內出現惡變細胞時，免疫系統(tǒng)能夠識別并通過免疫機制特異地清除這些“非己”細胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，惡變細胞在某些情況下能通過多種機制逃避機體的免疫監(jiān)視，在體內迅速增殖，形成腫瘤，我們稱這種現象叫腫瘤免疫逃逸。產生腫瘤免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境有密切關系。一個成型的腫瘤是一個復雜的組織，它不僅由腫瘤細胞組成，還包括也基質細胞，炎癥細胞，脈管系統(tǒng)和細胞外基質（ECM），所有這些總和定義為腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境就像是一個小的生態(tài)環(huán)境，具有低氧、低PH 以及高壓的突出特點，使得腫瘤微環(huán)境中存在大量的生長因子、細胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產生的免疫炎性反應，這種特性都十分利于腫瘤的增殖、侵襲、粘附、血管生成以及抗放射化療，促使惡性腫瘤產生。在體外免疫系統(tǒng)能夠識別腫瘤抗原并殺傷腫瘤細胞。然而，因為腫瘤微環(huán)境的存在，抑制性環(huán)境使得TME 內免疫細胞數量較少，或者由于生物屏障對腫瘤組織的包裹導致免疫細胞遷移進腫瘤部位的數量不足，有限的抗原特異性T 細胞群短暫激活或耗竭未能抑制腫瘤生長，這種種原因使得人體的免疫系統(tǒng)對腫瘤鞭長莫及。要消除機體內形成的腫瘤，就要破壞腫瘤微環(huán)境，使人體的免疫系統(tǒng)重新發(fā)揮作用。

免疫細胞療法是腫瘤治療方法演進的最終模式

癌癥的治療，包括有手術、放療、化療、靶向藥物和免疫治療等方法。與前4 種方法相比，免疫治療因效果明顯、副作用小、無復發(fā)轉移等優(yōu)點而備受矚目。

資料來源：火石創(chuàng)造，國元證券研究中心

免疫細胞療法的流程相對比較復雜，包括免疫細胞的提取，分離，培養(yǎng)，細胞回輸等各個環(huán)節(jié)，以及后期的療效評估。每個環(huán)節(jié)都非常復雜，而且對技術和成功率的要求都非常高。因此，免疫細胞療法的整個過程非常復雜且具有較高的實驗門檻。

圖 5 細胞免疫治療流程圖

資料來源：公開資料、國元證券研究中心

免疫細胞療法的分類和發(fā)展歷程

腫瘤免疫治療主要分為細胞過繼免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、和免疫檢驗點單抗。其中過繼免疫細胞治療近年來發(fā)展迅速，雖然仍處于臨床試驗階段，但大型藥企已紛紛布局。

圖6 腫瘤免疫治療的分類

資料來源：新康界、國元證券研究中心

過繼細胞免疫治療是隨著免疫學的發(fā)展而不斷發(fā)展起來的，人們認識到自身體內的B 細胞、T 細胞、NK 細胞等本身就有清掃癌細胞的功能，于是出現了免疫治療法。到現在為止，過繼細胞免疫治療已經經過了幾代的研究和發(fā)展。

表 4 過繼細胞免疫療法的歷代發(fā)展和技術特點

資料來源：火石創(chuàng)造、國元證券研究中心

第一代免疫細胞療法是淋巴因子激活的殺傷細胞療法（LAK 療法），第二代是細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK 療法），第三代是細胞因子誘導的殺傷細胞-樹突狀細胞混合療法（DC-CIK 療法）。從理論上看，第三代免疫療法殺死癌癥細胞的能力應該更強，可惜的是，到目前為止沒有大規(guī)模臨床試驗證明CIK-DC 有效。就目前的研發(fā)情況來看，當前最為活躍的過繼免疫細胞療法是第四代免疫療法CAR-T 療法。CAR-T 療法的原理主要是通過基因轉導使患者體內的T 細胞表達特異性識別腫瘤的嵌合抗原受體（CAR），將改造后的T 細胞回輸至患者體內，從而殺死腫瘤細胞。對于CAR-T，早在上世紀80 年代，科學家就提出是否有可能通過轉基因的方法使得體內的T 細胞識別腫瘤細胞。作為人體內原生的細胞，癌細胞很容易逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和殺傷，但是一旦具有了識別功能，T 細胞就可以分清敵我，進行有效的癌細胞殺除。30 年后，這一技術終于在2011 年于美國賓夕法尼亞大學實驗室獲得了成功：3 名白血病患者中有2 名得到完全緩解。到2014 年10 月份，復發(fā)難治的白血病30 名中有27名得到完全緩解，完全緩解率達到90%， 這是腫瘤領域革命性的進展。之所以說是革命性進展，原因之一是一旦臨床醫(yī)生確定病人是復發(fā)難治白血病，病人面對的情況是3個月的死亡率為50%，3 年的死亡率基本為100%，所有的藥物基本上都失敗了，而CAR-T 技術卻使過去無藥可救的病人90%得到緩解。但在實際應用上，哪怕是在美國目前也僅完成了200 例左右的治療，要想成為一個成熟的可應用的技術，這個樣本容量還是遠遠不夠的。另一方面，目前CAR-T 治療成功的案例在血液腫瘤領域較常見，諸如乳腺癌、肺癌這樣的實體瘤仍在初期的研究階段。

表 5 過繼細胞免疫治療發(fā)展梳理

資料來源：火石創(chuàng)造、丁香園、生物谷、國元證券研究中心

CAR-T近年來的發(fā)展迅速，目前國外關于CAR-T 在實體瘤領域也有了很多突破性進展。根據最新數據，我國共有14 家企業(yè)的23 項CAR-T 療法的臨床研究申請獲CDE（國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心）受理。6 月27 日，上海藥明巨諾生物科技有限公司及其關聯(lián)公司上海明聚生物科技有限公司宣布，國家藥品監(jiān)督管理局批準明聚生物CAR-T 產品JWCAR029 的IND 申請。這是自2017 年12 月《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》發(fā)布，細胞治療進入標準化和規(guī)范化時代后，首個獲準IND 的以CD19 為靶點的CAR-T 產品。

免疫細胞療法產業(yè)鏈梳理

總的來說，免疫細胞治療法是個很復雜的事情，因此免疫細胞治療行業(yè)的產業(yè)鏈也比較長，但就目前的情況，可簡單分為上游免疫細胞的提取和細胞存儲、中游的細胞技術研發(fā)以及下游與臨床應用相結合的細胞診療，由于目前免疫細胞療法仍處于臨床實驗階段，因此，中下游的結合非常緊密，未來隨著產業(yè)的日趨成熟，產業(yè)鏈的細分專注龍頭將會凸顯。細胞存儲又稱之為“細胞銀行”，是細胞治療行業(yè)最基礎、最前端的業(yè)務，更是細胞治療行業(yè)的資源庫。因為入行“門檻”較低，一些公司把這一領域作為入行的切入點。具體業(yè)務包括免疫細胞、干細胞的提取、分離、存儲等。因為看好免疫細胞療法的前景，近年來跨界進入該領域的上市公司越來越多。免疫細胞治療的中游是技術研發(fā)。主要有細胞的增殖、細胞制劑研發(fā)，并為科研組織和個人提供細胞，從而用于疾病的發(fā)病機制研究和新藥研發(fā)。盈利模式主要是向醫(yī)院提供細胞技術體系來收取服務費和專利費，或者為患者提供個體化治療，再按一定的比例和醫(yī)療機構分享治療費用。國內近年發(fā)展迅猛，但技術與國外存在差距，目前國內中游主要是較為粗獷的細胞免疫療法，包括免疫細胞移植的抗癌、保健和美容業(yè)。免疫細胞治療產業(yè)鏈的下游是細胞治療，也就是臨床應用。

我國免疫細胞治療的現狀和未來

國內這幾年的免疫細胞治療發(fā)展迅猛，但是技術相對還不成熟，主要產業(yè)鏈為上游的細胞存儲以及中游較為粗獷的細胞免疫療法，包括免疫細胞移植的抗癌、保健以及美容業(yè)。根統(tǒng)計，在全球注冊進行的1707 個臨床免疫治療研究中，中國以172 個的數量占據全球的10%，成為免疫研究的第二梯隊。

圖7 全球注冊的臨床免疫治療研究1707 例分布情況

資料來源：生物制品圈，國元證券研究中心

隨著CAR-T 細胞治療在中國的研發(fā)快速發(fā)展，中國已然成為在CAR-T 臨床研究項目上與美國同列為全球CAR-T 研究的第一梯隊。據美國Clinical Trials.gov 網站對“Chimeric receptor”的搜索結果，截止目前中國登記開展CAR-T 臨床研究項目90項，已經在數量上超過歐洲，僅次于美國。根據IMS 的預測，我國整體醫(yī)藥市場為萬億人民幣級別。到2020 年我國醫(yī)藥整體消費約占全球11%，癌癥類藥物的全球占比也約為11%，計算得到癌癥藥物市場約為人民幣1000 億左右。據Coherent Market Insights 分析，全球CAR-T 細胞治療市場預計在2028 年將達到85 億美元。2016 年癌癥進展報告中免疫治療一枝獨秀，短短幾年內已有幾種不同的免疫治療從實驗室進入臨床。2017 年以來，CAR-T 技術在我國更是有了突飛猛進的發(fā)展。從2017 年年底開始，據我們不完全統(tǒng)計，CDE 接收的CAR-T 臨床試驗申請從無到有，截至目前已經達到了23項，我國CAR-T 的臨床研究將會迎來一輪爆發(fā)。

表 11 CDE 受理的CAR-T 療法臨床試驗申請項目

資料來源：CDE，國元證券研究中心

雖說CAR-T 是腫瘤的新希望，但目前也還存在著一些問題需要完善。比如CAR-T 的安全性，CAR-T 治療對腫瘤靶點的要求高，但是目前很多腫瘤并沒有找到特異性高的靶點的等問題，關于CAR-T 的研究發(fā)展，需要結合臨床，在進行CAR-T 方案設計時也需要結合臨床。同時自體CAR-T 的成本在短期內也是無法降低的，異體CAR-T 仍在實驗中。且目前CAR-T 仍被證明是治療血液腫瘤的重要因素，而實體瘤的應用依然會晚于血液腫瘤。在最初幾年中，乳腺癌和血液學腫瘤的靶向聯(lián)合免疫療法會率先居于主導地位，2018 年之后，實體瘤（如肺癌和黑色素瘤等）的靶向聯(lián)合治療將會突飛猛進。

圖 8 CAR-T 技術的流程