“醫(yī)生，我得了非小細(xì)胞肺癌，是不是治不好了？”

“醫(yī)生，醫(yī)生，得了非小細(xì)胞肺癌還能活多久？”

“醫(yī)生，得了非小細(xì)胞肺癌，好絕望，我該怎么辦??？”

最近，總是聽(tīng)到病友來(lái)詢(xún)問(wèn)關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的問(wèn)題，而且，大部分人聽(tīng)到自己得了這個(gè)病的時(shí)候都十分絕望。

確實(shí)，無(wú)論是在世界范圍還是國(guó)內(nèi)，非小細(xì)胞肺癌都是危害人類(lèi)健康的可怕殺手，其發(fā)病率和死亡率都在癌癥的排行版中位居前位。

從2007-2013年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，僅有19%的非小細(xì)胞肺癌患者在診斷時(shí)可以手術(shù)根治切除，24%的患者初診時(shí)就因?yàn)榫植苛馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)法通過(guò)手術(shù)根治，而55%的患者一經(jīng)診斷就是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肺癌。

再看五年生存率，可完全手術(shù)根治切除的患者為59.5%，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者為32.3%，而有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的僅為5.2%。

但今天，我想跟大家的說(shuō)的是，非小細(xì)胞肺癌并不可怕。

現(xiàn)在，我們已經(jīng)可以根據(jù)患者的基因類(lèi)型給予個(gè)體化的治療，帶來(lái)最優(yōu)的療效。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，它甚至可能就成為了一種可防、可控、可治的慢性疾病，長(zhǎng)期生存將不再是一種奢望。

在非小細(xì)胞肺癌特別是肺腺癌中，有較大比例的一部分是驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，而這又分為EGFR和ALK兩類(lèi)。

EGFR突變的患者

EGFR突變?cè)趤喼奕巳褐懈哌_(dá)50%，這類(lèi)患者對(duì)小分子口服靶向藥物治療非常敏感，因此他們的初始治療也已經(jīng)從化療改變?yōu)榭诜邢蛩幬镏委煛?/span>

目前上市的藥物也有一代的吉非替尼、厄洛替尼，二代的阿法替尼和三代的奧希替尼。

• 一代口服靶向藥物：是EGFR常見(jiàn)敏感突變患者的一線(xiàn)治療選擇。

• 二代口服靶向藥物：覆蓋的突變位點(diǎn)更廣，可以更多應(yīng)用于罕見(jiàn)的EGFR藥物敏感突變的患者。

• 三代口服靶向藥物：在EGFR敏感突變的基礎(chǔ)上，能夠抑制經(jīng)一代或二代口服靶向藥物治療后出現(xiàn)獲得性T790M耐藥突變的患者，

再結(jié)合其他治療手段，EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的生存期將在已有大幅度提升的基礎(chǔ)上更上一層樓。

ALK重排的患者

相比EGFR敏感突變，ALK重排的患者僅占所有非小細(xì)胞肺癌患者的5%，與ALK重排類(lèi)似對(duì)相應(yīng)治療藥物敏感的ROS-1重排約占1%-2%。

對(duì)于這一部分非小細(xì)胞肺癌患者，目前有一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、艾樂(lè)替尼和布加替尼以及三代的勞拉替尼可供選擇。

這幾種藥物中，我要特別提一下三代的勞拉替尼，它針對(duì)已經(jīng)經(jīng)過(guò)兩種甚至以上口服耐藥藥物治療的患者都能顯示出逆轉(zhuǎn)耐藥的功效。

隨著后續(xù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，對(duì)這一類(lèi)別的非小細(xì)胞肺癌患者，惡性腫瘤向慢性疾病的轉(zhuǎn)化或許能真正成為可能。

免疫治療是一種源遠(yuǎn)流長(zhǎng)的對(duì)抗腫瘤治療模式。

早在免疫學(xué)興起之初，相關(guān)學(xué)者就嘗試使用免疫刺激因子以及非特異性的免疫細(xì)胞擴(kuò)增來(lái)治療惡性腫瘤，但由于缺乏相應(yīng)精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)，無(wú)法對(duì)不同患者腫瘤免疫逃逸和免疫抑制的機(jī)理進(jìn)行分析，類(lèi)似的免疫治療都沒(méi)有獲得突破性的進(jìn)展。

但是！近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1）的發(fā)現(xiàn)，腫瘤的免疫治療進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。

通過(guò)重新激活被腫瘤細(xì)胞抑制的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，PD-1抑制劑顯示出卓越的抑瘤效果。

▲圖：PD-L1/PD-1免疫抑制劑激活自身免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性

在目前上市的藥物中，PD-1抑制劑納武單抗（nivolumab）在二線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，無(wú)論是針對(duì)鱗癌還是非鱗癌，無(wú)論P(yáng)D-L1的表達(dá)率如何，與傳統(tǒng)化療相比，都能取得更好的治療療效。

另一種PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）更是把治療推到了一線(xiàn)，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PD-L1表達(dá)率超過(guò)50%且沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因敏感突變的患者，單純的帕博利珠單抗治療在生存時(shí)間和緩解率上均高于化療。

問(wèn)題 1. 局部晚期非小細(xì)胞肺癌難以治療

目前，口服靶向藥物和免疫治療都主要適用于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌，而局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療依舊依靠傳統(tǒng)的同步放化療，改變放化療中的放療劑量、化療模式以及治療結(jié)束后再加用靶向治療等維持模式都無(wú)法進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，因此局部晚期患者的治療進(jìn)展長(zhǎng)期處于停滯狀態(tài)；

問(wèn)題 2. 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者普遍對(duì)免疫治療療效欠佳

前期針對(duì)PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，無(wú)論是納武單抗還是帕博利珠單抗，都對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌治療效果欠佳。

這就意味著驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者在耐藥后只能回到傳統(tǒng)的化療時(shí)代，無(wú)法在免疫靶向治療中獲益。

這兩個(gè)問(wèn)題成為影響非小細(xì)胞肺癌患者生存延長(zhǎng)的重要障礙。

但是！

大家不用慌！

PD-L1抑制劑Imfinzi（durvalumab）的出現(xiàn)正在一步步解除這樣的困擾！

▲圖：新型PD-L1免疫抑制劑引領(lǐng)的非小細(xì)胞肺癌治療新時(shí)代

針對(duì)問(wèn)題1,Imfinzi（durvalumab）讓治療獲得飛躍

目前單純同步放化療帶來(lái)的生存改善非常有限，腫瘤控制的時(shí)間一般僅僅只有6-8個(gè)月的時(shí)間，大量患者在接受了放化療后，很快就會(huì)面對(duì)腫瘤再次復(fù)發(fā)進(jìn)展轉(zhuǎn)移的局面。

而2017歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）公布PACIFIC試驗(yàn)結(jié)果顯示，同步放化療后Imfinzi（durvalumab）維持治療帶來(lái)一線(xiàn)治療控制腫瘤的時(shí)間達(dá)到16.8個(gè)月，比以往的單純治療延長(zhǎng)了一年！

并且，患者的性別、年齡、是否吸煙、病理類(lèi)型屬于非小細(xì)胞肺癌中的鱗癌還是腺癌以及腫瘤的PD-L1表達(dá)率等因素均不會(huì)影響療效的產(chǎn)生。

這個(gè)石破天驚的改變，讓很多人都將這個(gè)試驗(yàn)稱(chēng)作是2017年非小細(xì)胞肺癌治療的最大“海嘯”，徹底改變了局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)程。

就在不久之前，Imfinzi（durvalumab）的研發(fā)機(jī)構(gòu)—阿斯利康公司再次將該試驗(yàn)的總生存數(shù)據(jù)初步統(tǒng)計(jì)結(jié)論公之于眾，Imfinzi（durvalumab）的總生存數(shù)據(jù)也取得了很好的陽(yáng)性結(jié)果，期待年底即將公布的總生存數(shù)據(jù)的具體結(jié)果，再次刷新局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療預(yù)期。

針對(duì)問(wèn)題2, Imfinzi（durvalumab）能讓EGFR/ALK突變患者也在治療中獲益

在Imfinzi（durvalumab）作為研究藥物的ATLANTIC臨床研究中，EGFR/ALK突變型的患者，在接受了長(zhǎng)期的口服靶向治療耐藥后，同樣也能從Imfinzi（durvalumab）的治療中獲得良好的治療效果，總的生存期仍舊能達(dá)到13.3個(gè)月。

因此，該項(xiàng)研究認(rèn)為，多線(xiàn)治療后再次使用Imfinzi（durvalumab）治療，無(wú)論EGFR/ALK狀態(tài)如何，均能從治療中取得生存獲益。這項(xiàng)研究徹底逆轉(zhuǎn)了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者無(wú)法從免疫靶向治療中獲益的固有理念，讓靶向治療耐藥的患者有了新的治療契機(jī)。

講了這么多，大家也能看到，非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展紛至沓來(lái)，更多的臨床試驗(yàn)也即將帶來(lái)更新的治療理念：

• 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性藥物的治療也逐漸向晚期走向早期的術(shù)后輔助，從控制疾病到預(yù)防復(fù)發(fā)，患者將享受生活質(zhì)量更高的無(wú)瘤生存；

• 免疫治療與化療的聯(lián)合，免疫治療與靶向治療的交替使用，也讓有效治療方式的結(jié)合發(fā)揮了1 1＞2的效果；

• 抗血管治療藥物也在治療配伍中繼續(xù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用；

• 而測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步讓醫(yī)生對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者初始的基因狀態(tài)有了更全面的了解，更好地做到治療腫瘤中知己知彼。

這一系列的進(jìn)步標(biāo)志著非小細(xì)胞肺癌治療的進(jìn)步從不停歇，進(jìn)入了高速公路時(shí)代，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步必然將可以將這一可怕殺手牢牢控制在囚籠之中。

本文作者

陳佳琦  主治醫(yī)師

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，腫瘤內(nèi)科

2005/7-2011/7，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部） 臨床醫(yī)學(xué)八年制博士

2003/9-2005/7年，清華大學(xué)生物系 醫(yī)學(xué)預(yù)科

文章曾多次發(fā)表于《國(guó)際呼吸雜志》、《中華病理雜志》、《oncotarget》、《chemotherapy：open access》、《oncotarget and therapy》等雜志。

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