背景 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信號通路。PI3K可分為3類，其中研究最廣泛的為I類PI3K, PI3K激活的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3, PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)結(jié)合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308導(dǎo)致AKT活化?；罨腁KT通過磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子等下游因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。而mTOR是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），是PI3K/Akt 下游的一種重要的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。它可通過激活核糖體激酶，來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和侵襲轉(zhuǎn)移。 成員：PI3K、AKT、mTOR、PTEN (1)PI3K，是磷脂酰肌醇-3-激酶的縮寫，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基（p85）和一個(gè)催化亞基（p110）組成。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的靶蛋白相作用。催化亞基有4種，即p110α, β,δ,γ。 (2)AKT，是PI3K重要的下游分子，包括至少3種形式，分別為AKT1、AKT2和AKT3。它們對于調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、遷移、存活以及糖代謝起到十分重要的作用。 (3)mTOR是一類絲/蘇氨酸激酶。mTOR在進(jìn)化中高度保守．因其C端與磷脂酰肌醇激酶(PI3K)催化域有同源性，屬于PI3K 相關(guān)蛋白激酶家族，但mTOR本身不具有酯激酶活性，而具有Ser/Thr蛋白激酶活性，能磷酸化蛋白底物的 Ser/Thr殘基．細(xì)胞內(nèi)存在mTORC1和mTORC2兩種不同的復(fù)合體。
機(jī)制 當(dāng)配體與膜受體結(jié)合后，受體激活p85并招募p110，進(jìn)而催化膜內(nèi)表面的PIP2生成PI3P。PI3P作為第二信使，進(jìn)一步激活A(yù)KT和PDK1。
Akt可直接磷酸化PRAS40，使其對mTORC1抑制作用失效，從而激活mTORC1通路。在調(diào)控蛋白質(zhì)合成方面，mTORC的下游效應(yīng)因子主要是核糖體p70S6激酶蛋白(SK61)和真核起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP1)．激活的mTORC1磷酸化并活化S6K1，后者接著磷酸化核糖體40S蛋白S6，最終啟動(dòng)mRNA 5′端的翻譯以及能刺激蛋白質(zhì)合成的核糖體蛋白和或延長因子的編碼．另外，mTORC1活化并磷酸化4E-BP1，參與形成eIF4F復(fù)合物，啟動(dòng)翻譯并編碼細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白。
mTORC2下游效應(yīng)因子為一系列細(xì)胞骨架調(diào)控因子，主要與部分AGC亞家族激酶有關(guān)，如Akt、血清/糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶1(SGK1)、蛋白激酶Cα(PKCα)等，還有Rho1GDP-GTP交換蛋白2(Rom2)及Ras 蛋等．mTORC2還可直接活化SGK1及PKC-α調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞骨架形態(tài)及細(xì)胞生長。
這兩種復(fù)合物的功能也有差異：mTORC1 受應(yīng)于氨基酸、氧、能量水平及生長因子，主要促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、脂肪生成、能量代謝、抑制自噬作用和溶酶體形成；而mTORC2則在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、細(xì)胞存活及代謝等方面發(fā)揮重要作用。 mTOR整合細(xì)胞外多種信號刺激，參與體內(nèi)多條信號通路，影響轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成。在對mTOR的研究中發(fā)現(xiàn)，其與細(xì)胞凋亡、自噬、生長等均有重要聯(lián)系。比如：mTOR信號通路可影響基因轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成，在細(xì)胞生長增殖過程中起重要作用；mTOR穩(wěn)定性來影響T細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)，參與免疫抑制；mTOR信號通路可影響細(xì)胞增殖及蛋白合成，使其成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)；此外，mTOR信號通路在運(yùn)動(dòng)代謝等疾病方面也有重要調(diào)節(jié)作用。 “醫(yī)學(xué)方”始終致力于服務(wù)“醫(yī)學(xué)人”，將最前沿、最有價(jià)值的臨床、科研原創(chuàng)文章推送給各位臨床醫(yī)師、科研人員 |
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